Sérotoninomimétiques indirects

Les sérotoninomimétiques indirects agissent par l’intermédiaire de la sérotonine endogène en augmentant sa synthèse, ou en inhibant sa recapture ou son catabolisme.

Par augmentation de la synthèse

Le L-tryptophane et le L-5-hydroxytryptophane sont les précurseurs de la sérotonine utilisés comme régulateurs du sommeil et antidépresseurs. Ils réduisent de plus l’appétit pour les glucides. Une alimentation pauvre ou dépourvue de tryptophane accélère et aggrave les rechutes dépressives et augmente l’agressivité ; on peut penser qu’une alimentation riche en tryptophane aurait l’effet inverse. On trouve du tryptophane dans divers aliments : œufs, viandes, céréales, lait où il est présent surtout dans l’a-lactalbumine.

Le L-tryptophane a été utilisé pendant plusieurs années surtout comme régulateur du sommeil sans entraîner d’effets secondaires notables. L’apparition du syndrome éosinophilie-myalgie lié à la prise de L-tryptophane était tout à fait inattendue. Deux explications ont été avancées : présence dans la préparation pharmaceutique d’un contaminant toxique, dérivé du tryptophane et métabolisation excessive du tryptophane chez certains sujets par la tryptophane pyrrolase, conduisant à la kynurénine, l’acide picolinique et l’acide quinolinique. Mais l‘ »épidémie » de cas de syndrome d’éosinophilie-myalgie survenue dans les années 1990 n’a jamais reçu d’explication claire et la réalité de son existence a même été mise en doute. Par mesure de précaution on continue cependant à déconseiller l’usage du L-tryptophane et aussi du 5-OH-tryptophane dans les indications précédemment citées.

Le L-5-hydroxytryptophane, appelé oxitriptan, reste disponible en France pour le traitement d’un certain type de myoclonies postanoxiques.

 

Oxitriptan ou L-5-hydroxytryptophane

LÉVOTONINE* Gélules

Par inhibition de la recapture : antidépresseurs

Les substances qui inhibent spécifiquement la recapture de sérotonine par les neurones sont désignées par le sigle ISRS, Inhibiteurs Spécifiques de la Recapture de Sérotonine et en anglais par SSRI, Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors. Les ISRS s’avèrent être des antidépresseurs en clinique, mais leur mécanisme d’action n’est pas totalement élucidé car leur effet antidépresseur n’apparaît qu’en deux à trois semaines, alors que leur effet inhibiteur de la recapture est immédiat. Ceci suppose l’intervention de mécanismes complexes. Certains d’entre eux ont également des propriétés anorexigènes.

Lorsque la recapture de sérotonine est inhibée, sa concentration au niveau de la synapse augmente. Cette augmentation entraîne des effets postsynaptiques ainsi que présynaptiques, notamment une stimulation des récepteurs 5-HT1A, ce qui réduit sa propre libération et vient en quelque sorte contrecarrer l’inhibition de sa recapture. L’association à un antidépresseur inhibiteur de la recapture de sérotonine d’un antagoniste des récepteurs 5-HT1A présynaptiques augmente la libération de sérotonine. Le pindolol, ß-bloquant et antagoniste non spécifique des récepteurs 5-HT1A accélère et améliore l’effet des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de sérotonine.

Les inhibiteurs spécifiques de la recapture de 5-HT, ISRS, sont la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, le citalopram, l’escitalopram et la sertraline. Ils n’ont pas de propriétés atropiniques.

Outre leur utilisation dans le traitement des états dépressifs où leur efficacité est égale ou supérieure à celle des autres antidépresseurs, les ISRS sont utilisés dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs et des attaques de panique, la phobie sociale. Ils ont donné, notamment la sertraline, des résultats appréciables dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique (viol, accident, catastrophe…).

La fluoxétine est l’antidépresseur de type ISRS qui a été le plus utilisé. C’est un racémique, constitué de deux énantiomères R et S, tous deux actifs, mais l’énantiomère S est plus inhibiteur de la recapture de sérotonine que le R. Son métabolite, la norfluoxétine, est également actif. La demi-vie plasmatique de la fluoxétine est de quelques jours; celle de son métabolite de près d’une dizaine de jours. De plus, elles diffèrent d’un malade à l’autre. Ces longues demi-vies expliquent que le plateau de concentration plasmatique ne soit atteint chez certains malades qu’en plusieurs semaines et que sa décroissance après l’arrêt du traitement soit lente. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la fluoxétine expliquent que l’on ait proposé de l’utiliser comme antidépresseur en ne l’administrant qu’une seule fois par semaine.

La fluoxétine est métabolisée par le même type de cytochrome P-450 (CyP-2D6 et CyP-3A4) que les neuroleptiques et les antidépresseurs tricycliques, ce qui explique que leur administration simultanée à un même malade entraîne une inhibition réciproque de leur métabolisme.

La fluoxétine a un effet anorexigène et peut entraîner une perte de poids. Elle peut être à l’origine de nausées, de nervosité et d’insomnie.

La prise de fluoxétine pendant le premier trimestre de la grossesse ne semble pas augmenter le risque de malformation chez l’enfant mais, prise pendant le dernier trimestre, elle pourrait augmenter le risque de complications périnatales.

L’efficacité et la tolérance des autres inhibiteurs spécifiques de la recapture de sérotonine, fluvoxamine, paroxétine, citalopram, sertraline, semblent assez proches de celles de la fluoxétine.

 

Fluoxétine

PROZAC* Gélules 20 mg

Fluvoxamine

FLOXYFRAL* Cp sécable 50 et 100 mg

Paroxétine

DEROXAT* Cp sécable 20 mg, Sol buv
DIVARIUS* Cp sécable 20 mg

Citalopram

SEROPRAM* Cp sécable20 mg, Sol buv, Inj.

Escitalopram SEROPLEX* Cp sécable 10 mg

Sertraline

ZOLOFT* Gélules 25 et 50 mg

Les inhibiteurs mixtes de la recapture de sérotonine et de noradrénaline ont été étudiés dans le chapitre Catécholamines.

L’extrait de millepertuis ou Hypericum perforatum (en anglais Saint John’s wort) a une activité antidépressive. Un extrait de millepertuis s’est montré aussi efficace que la fluoxétine dans le traitement de dépressions moyennes. On pensait que la molécule active du millepertuis était l’hypericine mais il semblerait qu’il s’agisse de l’hyperforine qui inhibe la recapture de sérotonine. L’extrait de millepertuis est par ailleurs un inducteur enzymatique du cytochrome CYP3A4 et peut abaisser la concentration d’autres médicaments métabolisés par le même cytochrome. L’extrait de millepertuis est commercialisé en France sous les noms de Procalmil*, Arkogélules Millepertuis*, Elusanes Millepertuis*, spécialités non remboursées par la Sécurité Sociale, en vente libre en pharmacie.

Devant un état dépressif reconnu, la décision d’utiliser un antidépresseur va de soi, sans que l’on sache s’il est préférable de recourir à un inhibiteur de la recapture de sérotonine ou de noradrénaline, car il n’y a pas de symptômes cliniques ou biologiques permettant de le déterminer. Dès lors, la fréquence et la gravité des effets indésirables possibles de chaque produit doivent être particulièrement prises en compte. Toutefois la tendance actuelle privilégie les inhibiteurs de type sérotoninergique.

Le fait que les essais comparatifs des antidépresseurs actuels donnent approximativement le même pourcentage de succès (ou d’échecs) ne signifie pas qu’ils sont semblables. En effet, ce ne sont pas nécessairement les mêmes malades qui auraient répondu favorablement aux différents traitements. Dès lors, pour un malade donné, une incertitude quant au choix du meilleur médicament demeure.

Les antidépresseurs s’administrent par voie buccale en augmentant progressivement la posologie en début de traitement si cela est nécessaire, en la maintenant ensuite pendant plusieurs semaines ou quelques mois et en la réduisant progressivement en fin de traitement. Les antidépresseurs mixtes s’administrent habituellement par voie buccale mais un certain nombre d’entre eux existent sous forme injectable et peuvent être administrés en perfusion intraveineuse en début de traitement. Un antidépresseur, même s’il est pris à la même posologie et dans les mêmes conditions, peut être présent à des concentrations plasmatiques très différentes d’un malade à l’autre.

Alors que l’inhibition de la recapture des monoamines est effective dès le début du traitement, l’effet antidépresseur n’apparaît qu’au bout d’une, deux ou trois semaines de traitement continu. Le traitement doit ensuite être poursuivi pendant quelques mois, voire beaucoup plus.

En cas de non-effet d’un antidépresseur pris à la posologie habituelle pendant un temps suffisant, en absence de mesure de sa concentration plasmatique ou de celle de son métabolite actif, on ne sait pas si la dose prescrite est, pour ce malade, insuffisante ou si le médicament est inefficace.

Si après adaptation de sa posologie un antidépresseur reste inefficace, il est logique de le remplacer par un autre. On peut proposer dans ce cas de prescrire un antidépresseur ayant un mécanisme d’action différent du premier, impact sérotoninergique ou noradrénergique. L’association de lithium à un antidépresseur peut, dans les cas rebelles, améliorer la réponse thérapeutique.

Remarque : Effet anorexigène

La fenfluramine sous forme racémique ou sous forme de l’énantiomère D, dexfenfluramine, en dépit de sa structure de type amphétaminique, a au niveau du système nerveux central des effets sérotoninergiques divers et complexes parmi lesquels une inhibition de la recapture de sérotonine, une augmentation de sa libération et peut-être un effet direct sur les récepteurs 5-HT2C. La fenfluramine et surtout la dexfenfluramine ont un effet anorexigène reconnu, en particulier vis-à-vis de la consommation de glucides. La fenfluramine est transformée en norfenfluramine, métabolite actif qui intervient également dans l’effet anorexigène sans avoir tout-à-fait les mêmes propriétés que la fenfluramine.

Le fait que la plupart des inhibiteurs de la recapture de 5-HT aient un effet antidépresseur et que la fenfluramine ait un effet anorexigène n’a guère reçu d’explication. Il s’agit peut-être d’affinité plus ou moins grande pour certains neurones sérotoninergiques. Mais on constate qu’un antidépresseur comme la fluoxétine, parallèlement à son effet antidépresseur, peut réduire l’appétit et entraîner une perte de poids.
La fenfluramine a été utilisée dans le traitement de l’obésité n’ayant pas répondu à des mesures hygiénodiététiques ou à un traitement étiologique bien conduit.
Les effets indésirables les plus fréquents de la fenfluramine et de la dexfenfluramine étaient des troubles digestifs (sécheresse de la bouche, constipation ou diarrhée, nausées) et des troubles centraux (somnolence ou insomnie, céphalée, nervosité). Les effets indésirables les plus graves de la fenfluramine et de la dexfenfluramine, surtout en utilisation prolongée, ont été une hypertension artérielle pulmonaire, affection rare mais grave et aussi une atteinte des valvules cardiaques. Devant la gravité des précédents effets, la fenfluramine et de la dexfenfluramine ont été retirées du commerce en 1997.

Par inhibition du catabolisme : IMAO

Les médicaments qui inhibent le catabolisme de la sérotonine ont des effets antidépresseurs.

La principale voie d’inactivation de la sérotonine mais aussi des autres monoamines, noradrénaline et dopamine, est la désamination oxydative assurée par les monoamines oxydases ou MAO.

On distingue une MAO-A et une MAO-B selon leur activité préférentielle pour diverses amines. C’est la MAO-A qui inactive préférentiellement la sérotonine. Le tableau suivant indique les substrats métabolisés par la MAO-A et la MAO-B.

 

MAO-A

MAO-B

substrats

SÉROTONINE
NORADRÉNALINE
DOPAMINE
TYRAMINE

DOPAMINE
PHÉNYLÉTHYLAMINE
TRYPTAMINE
TYRAMINE

indication des IMAO

antidépresseur

antiparkinsonien

On constate que la tyramine est détruite à la fois par la MAO-A et par la MAO-B; le maintien de l’activité de l’une des MAO est suffisant pour la métaboliser.

L’inhibition peut être réversible et disparaître avec l’élimination de l’inhibiteur, ou être irréversible, c’est-à-dire persister après son élimination, jusqu’au renouvellement de l’enzyme, après environ deux semaines.

Les premiers inhibiteurs de la MAO (IMAO) qui inhibaient à la fois la MAO-A et la MAO-B sont appelés inhibiteurs non spécifiques. C’est le cas de l’iproniazide qui a, de plus, une action irréversible.

L’iproniazide, initialement destiné au traitement de la tuberculose (sa structure chimique est proche de celle de l’isoniazide), s’est révélé être un puissant IMAO et avoir des propriétés antidépressives.

 

Iproniazide

MARSILID* Cp

De nombreux effets indésirables (crises hypertensives, troubles neurologiques divers) ont été observés chez les malades traités par les IMAO non spécifiques lorsqu’ils recevaient d’autres médicaments, notamment des sympathomimétiques indirects ou des morphinomimétiques, ou prenaient des fromages riches en tyramine. En raison de ces risques les IMAO non spécifiques sont peu utilisés aujourd’hui.

Les inhibiteurs récents inhibent spécifiquement soit la MAO-A soit la MAO-B et ont un effet réversible.

  1. Les IMAO-A qui inhibent le catabolisme de la sérotonine sont utilisés comme antidépresseurs. L’IMAO-A commercialisé en France est le moclobémide dont l’effet antidépresseur serait équivalent à celui de la fluoxétine mais apparaîtrait plus rapidement.
     

    Moclobémide

    MOCLAMINE* Cp

  2. L’IMAO-B qui inhibe le catabolisme de la dopamine et est utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson est la sélégiline (Voir « Inhibiteurs de la MAO ou IMAO »).

L’intérêt d’une inhibition sélective A ou B est de laisser persister l’une des activités A ou B, suffisante pour détruire la tyramine qui, chez les malades traités par les IMAO non sélectifs, était à l’origine de nombreux effets indésirables comme les accès hypertensifs.

Effets indésirables

Le syndrome sérotoninergique a été décrit chez l’animal et chez l’homme après administration de médicaments sérotoninomimétiques directs ou indirects, à doses élevées et souvent en association avec d’autres médicaments comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase et le lithium.

Ce syndrome se traduit par divers symptômes :

  • psychiques : état confusionnel ou maniaque
  • moteurs : myoclonies, hypertonicité, hyperréflectivité, tremblements, déplacements incessants, incoordination
  • végétatifs, hypotension, hypertension, diarrhée
  • hyperthermie possible mais qui s’observe plutôt au cours du syndrome malin des neuroleptiques.

Le syndrome sérotoninergique résulterait d’une hyperstimulation des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques de type 5-HT1A. Son traitement comporte l’arrêt immédiat des médicaments en cause, et, si nécessaire, l’administration d’un antagoniste sérotoninergique non spécifique. Le propanolol a également été utilisé dans ce cas.

Les ISRS ont été exceptionnellement à l’origine de troubles hémorragiques, ecchymoses, hématomes, pétéchies, épistaxis, sans doute par inhibition de la capture de sérotonine par les thrombocytes.

Des mises en garde contre l’utilisation des ISRS chez l’enfant et l’adolescent ont été faites en raison de troubles comportementaux et émotifs avec majoration du risque de suicide qu’ils provoqueraient. L’ISRS le mieux toléré dans ce cas serait peut-être la fluoxétine.

Remarque : Electrochoc

Il faut rappeler que l’électrochoc demeure le traitement de choix des malades ayant des dépressions résistant aux traitements médicamenteux ou présentant un haut risque de suicide.

11 commentaires on “Sérotoninomimétiques indirects

  1. que pensez vous de ce substitut le 5HTP que l’on trouve sur internet, par rapport au anti depresseurs courant du style prozac, seropram, etc…..

    • En ce qui concerne la pharmacologie du 5-hydroxytryptophane, je vous renvoie à la lecture de la page que vous commentez:-)

      Faut-il utiliser le 5-hydroxytryptophane dans les nombreuses indications proposées par Supersmart.com chez qui on peut se procurer ce produit?

      Il existe certes de nombreuses publications pouvant justifier ces usages mais il faut rappeler 3 points:

      • le tryptophane et peut-être le 5-hydroxytryptophane ont été, il y a une dizaine d’années, à l’origine d’un effet indésirable très grave, le syndrome éosinophilie-myalgie, dont la physiopathologie reste ambiguë et dont il faut encore se méfier.
      • il faut s’interroger sur la qualité du produit fourni par Supersmart.com: méthodes de préparation, méthodes de contrôle de qualité, pureté, racémique ou énantiopur, reproductibilité ….etc.
      • les troubles pour lesquels le 5-hydroxytryptophane est préconisé par Supersmart méritent une consultation médicale qui pourra éventuellement être suivie de la prescription d’un médicament ayant eu l’AMM, dont on connaît assez bien les effets bénéfiques et indésirables ainsi que les conditions de préparation, conservation, etc. et qui est délivré par le pharmacien.

      Un article récent fait le point sur l’utilisation du tryptophane et du 5-hydroxytryptophane dans la dépression et ses conclusions peuvent être extrapolées aux autres indications. J’en recommande vivement la lecture. Vous le trouverez sur PubMed .

      Remarque : Le 5-hydroxytryptophane est commercialisé en France sous la DCI oxitriptan (dénomination tout-à-fait regrettable) à laquelle correspond la spécialité Lévotonine* destinée au traitement de myoclonies postanoxiques.

  2. Bonsoir, le 5-hydroxytryptophane en tant que précurseur de la sérotonine pourrait avoir une influence sur la pression intraoculaire (et donc être contre-indiqué en cas de glaucome)?

    Je pose cette question car les ISRS présentent parfois cet effet secondaire chez les personnes prédisposées à cette affection. http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=16242518

    Cordialement.

    • Bonjour

      les problèmes liés au tryptophane… il y a maintenant plus de dix ans semblent être liés à une modification dans le procédé de synthèse de cette molécule… et à la formation de forme D alors que la seule forme physiologiquement active est la forme L comme pour les acides aminés en géneral
      le labo japonais qui approvisionnait le monde entier est revenu au procédé antérieur mais la suspicion est restée

      pour l’effet sur le glaucome
      il me semble qu’il y a une difference majeure entre un ISRS…qui est toujours une molecule de synthèse artificielle qui sera plus ou moins facilement dégradée
      et une molécule comme la SEROTONINE qui fait partie intégrante de notre métabolisme
      donc un tel risque avec cette serotonine me parait bien improbable

      ensuite la synthèse de sérotonine met en jeu des apports suffisants en tryptophane
      donc la priorité est sans doute de vérifier si les apports en proteines ,et en particulier en tryptophane sont suffisants
      régime végétalien ou végétarien ? entre autres

      d’autre part l’étape entre 5 HTP et sérotonine fonctionne avec une décarboxylase à B6
      il semble donc logique de commencer par vérifier que les apports en B6 sont suffisants
      d’autant que 80 % de la population française serait déficitaire en B6

      enfin le tryptophane est également le précurseur de la synthèse endogène d’une partie de la B3
      il se pourrait donc que un déficit d’apport en B3 mobilise une partie du tryptophane au détriment de la synthèse de serotonine
      supplementer en B3 …est sans doute un autre moyen de limiter cette utilisation du tryptophane

      par ailleurs toutes les depressions ne relevent pas d’un deficit de synthese en sérotonine
      c’est plutôt les depressions avec troubles du sommeil et boulimie qui correspondent à cette indication

      les depressions avec une tres grande fatigue relevent plus d’un deficit en catecholamines et des intermediaires dont la dopamine et dans ce cas ce serait la TYROSINE qui serait en cause

      • pour l’effet sur le glaucome
        il me semble qu’il y a une difference majeure entre un ISRS…qui est toujours une molecule de synthèse artificielle qui sera plus ou moins facilement dégradée
        et une molécule comme la SEROTONINE qui fait partie intégrante de notre métabolisme
        donc un tel risque avec cette serotonine me parait bien improbable

        Effectivement c’est ce que je pense et ça semble plus logique…Merci pour la réponse. J’ai lu sur la page wikipédia que le tryptophane était un précurseur de la mélatonine; l’utilisation de 5-htp pourrait de fait remplacer celle de la mélatonine?

        • Tout à fait
          la melatonine dérive de la SEROTONINE qui dérive du tryptophane
          il est donc evident qu »‘en cas de déficit d’apport en tryptophane il puisse y avoir ,à la fois un deficit en serotonine et en melatonine
          et logique de penser qu’un apport suffisant en tryptophane puisse augmenter à la fois la serotonine et la melatonine
          encore faut il s’assurer que les etapes qui vont de la serotonine à la melatonine fonctionnent bien
          cad que les cofacteurs enzymatiques soient eux aussi suffisants

          ce qui explique qu’en nutritherapie,on ne va pas se baser sur une seule molécule ,mais sur PLUSIEURS
          pour s’assurer que toute la chaine est en mesure de fonctionner

          • encore faut il s’assurer que les etapes qui vont de la serotonine à la melatonine fonctionnent bien
            cad que les cofacteurs enzymatiques soient eux aussi suffisants

            Et quelles sont ces étapes et ces différents facteurs (si vous les connaissez)? Merci.

          • il y a deux etapes et ce sont deux transferases qui vont fixer deux radicaux acyles
            il y a un bon tableau sur cette synthese sur « pharmacorama »
            donc ce sont des acyl transferases
            je ne suis pas tres sûr des cofacteurs en cause
            ,je n’ai pas trouvé de confirmation certaine…mais si c’est comme pour les methyltransferases
            les deux cofacteurs seraient la B9 et la B12
            à confirmer!

          • A nouveau merci pour cette réponse (mais de toute manière je pense me passer de cette supplémentation).

  3. Vous pouvez aussi essayer le Seroxyl, composé de L-tryptophane et de vitamine B6, après avoir demandé conseil à votre pharmacien
    Et c’est disponible en pharmacie !

    • petite précision
      l’action d’une decarboxylase à B6 sur le tryptophane ne va pas donner de la serotonine mais de la TRYPTAMINE
      donc ce n’est pas exactement le but recherché
      par contre…. si la la formule avait associe du 5 HTP et de la B6
      dans ce cas la …on aurait plus sûrement une augmentation de la SEROTONINE

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