Sérotonine

La sérotonine est un neuromédiateur dont le métabolisme et les effets sont modulés par plusieurs médicaments.

Métabolisme

Biosynthèse

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine est synthétisée à partir du L-tryptophane. La quantité de tryptophane ingérée quotidiennement est comprise entre 0,5 et 1g ; l’apport minimum nécessaire serait de l’ordre de 200 mg/jour dont seule une faible partie est transformée en sérotonine.

En effet, outre la voie métabolique conduisant à la sérotonine, le tryptophane est utilisé dans la synthèse des protéines et est transformé sous l’influence de la tryptophane pyrrolase hépatique, généralement appelée tryptophane 2-3-dioxygénase, et de l’indolaleamine-2,3-dioxygénase en N-formylkynurénine puis en kynurénine, précurseur notamment de l’acide xanthurénique et de l’acide nicotinique. L’activité de la tryptophane pyrrolase est augmentée par le cortisol, la consommation d’éthanol et la prise de tryptophane. L’activité de l’indoleamine-2,3-dioxygénase est augmentée en cas de stimulation du système immunitaire. L’activation de ces 2 enzymes de la voie kynurénine pourrait réduire, la quantité de tryptophane disponible pour la biosynthèse de sérotonine.

Tryptophane : principales voies métaboliques

La transformation du tryptophane en sérotonine comporte deux étapes :

  1. Hydroxylation en 5-hydroxytryptophane sous l’influence de la tryptophane hydroxylase qui est l’étape limitante de la synthèse. Le fonctionnement de l’enzyme nécessite la présence de tétrahydrobioptérine, d’oxygène, du NADPH2 et d’un métal, fer ou cuivre.
  2. Décarboxylation du 5-hydroxytryptophane en sérotonine sous l’influence de la décarboxylase des acides aminés L-aromatiques, en présence de pyridoxal-phosphate.

Dans le cerveau, la synthèse de sérotonine dépend de la quantité de tryptophane qui y pénètre à travers la barrière hémato-encéphalique. Seul le tryptophane plasmatique libre, c’est-à-dire non lié à l’albumine, pénètre dans le cerveau; la diminution du pourcentage de forme libre réduit donc sa pénétration. De plus, d’autres acides aminés sont en compétition avec le tryptophane libre et limitent son entrée dans le cerveau. Le cortisol plasmatique, qui est augmenté chez les déprimés, diminue les concentrations de L-tryptophane et de L-tyrosine libres dans le plasma, c’est-à-dire les formes susceptibles de pénétrer dans le cerveau. L’insuline, dont la sécrétion est augmentée par les glucides, a un effet inverse en abaissant la concentration des acides aminés autres que le tryptophane.

Biosynthèse de la sérotonine et de la mélatonine

La transformation de la sérotonine en mélatonine, qui ne doit pas être considérée comme une dégradation car la mélatonine est également active, s’effectue essentiellement dans la glande pinéale ou épiphyse. Elle comporte aussi deux étapes :

  1. Acétylation de la fonction amine par la N-acétyl transférase qui conduit à la N-acétyl-sérotonine.
  2. Méthylation du groupe OH en 5 par l’hydroxyindol-O-méthyltransférase qui catalyse le transfert d’un groupe méthyl à partir de la S-adénosyl-méthionine. On obtient ainsi l’acétyl-5-méthoxytryptamine ou mélatonine.

La concentration de mélatonine dans la glande pinéale présente des variations circadiennes : elle suit les variations de l’activité N-acétyl transférase, augmente pendant la nuit et s’abaisse pendant la journée, l’obscurité et la lumière jouant le rôle de régulateur par l’intermédiaire des catécholamines. La lumière du jour inhibe la biosynthèse de mélatonine.

Le mécanisme de cette régulation est indiqué ci-après :

Activation de la biosynthèse de mélatonine à l’obscurité

Distribution

La sérotonine est présente :

  • au niveau du tube digestif qui en contient 95% du total de l’organisme, localisée dans les cellules entérochromaffines.
  • dans le système nerveux central de toutes les espèces : la teneur est plus élevée dans le tronc cérébral que dans le cortex. La sérotonine, libérée par les neurones sérotoninergiques au niveau des fentes synaptiques est, en grande partie, recaptée par eux.
  • dans les plaquettes sanguines : pratiquement toute la sérotonine du sang (concentration allant de 100 à 200 microgrammes par litre) est contenue dans les plaquettes qui ne la synthétisent pas, mais la fixent à partir du plasma où elle est libérée par les cellules entérochromaffines. La capture de la sérotonine par les plaquettes est très rapide. La demi-vie de la sérotonine dans les plaquettes est du même ordre que celle des plaquettes, c’est-à-dire de cinq ou six jours. La sérotonine plaquettaire peut être libérée dans le plasma et avoir un effet relativement localisé au niveau des vaisseaux où elle a été libérée, par exemple dans le cas de la migraine.

La demi-vie de la sérotonine (temps au bout duquel 50% de la sérotonine a été renouvelée ou turn-over) est longue dans les plaquettes et l’intestin, et très courte, quelques minutes, dans le cerveau. La concentration d’une substance dans un organe, vue statique d’un phénomène dynamique, n’est pas nécessairement un reflet fidèle de l’activité métabolique.

La mélatonine présente dans le plasma est libérée par la glande pinéale. Sa concentration plasmatique s’abaisse au cours du vieillissement.

Catabolisme

La sérotonine est transformée en molécules inactives par biotransformations :

  1. désamination oxydative de la chaîne aminée latérale sous l’influence de la monoamine oxydase, ce qui conduit au 5-hydroxy-indol-acétaldéhyde qui est ensuite oxydé en acide 5-hydroxy-indol-acétique (5-HIAA) que l’on trouve dans les urines à des quantités normalement inférieures à 10 mg/24 h.
  2. conjugaison du groupe OH en 5 par l’acide glucuronique ou le sulfate.

Catabolisme de la sérotonine

Récepteurs et effets

Les récepteurs de la sérotonine sont classés en 7 groupes 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7, chaque groupe pouvant avoir des sous-classes A, B etc. Ces récepteurs sont localisés au niveau du cerveau et à la périphérie mais leur distribution n’est pas homogène. De plus certains récepteurs comme les 5-HT1A et 5-HT1B sont surtout présynaptiques et modulent la libération de sérotonine mais la plupart sont postsynaptiques. On connaît les structures auxquelles ils sont couplés mais il n’est guère possible de systématiser les effets correspondant à leur stimulation.

Les récepteurs sérotoninergiques sont liés aux protéines G selon diverses modalités, sauf le récepteur 5-HT3 qui est un récepteur canal qui, à l’état ouvert, est perméable aux cations sodium et potassium.

Comme les autres médiateurs la sérotonine libérée dans la fente synaptique est en grande partie recaptée par les terminaisons présynaptiques grâce à un transporteur spécifique qui présente un assez grand polymorphisme génétique.

Effets périphériques

Action cardiovasculaire

Les effets cardiovasculaires de la sérotonine sont extrêmement complexes. Ils sont variables selon la dose injectée, selon les conditions expérimentales, selon les espèces et selon l’état vasculaire.

  1. Action sur les vaisseaux :
    La sérotonine provoque soit une vasoconstriction par effet 5-HT2, en particulier des vaisseaux rénaux, soit une vasodilatation. La réponse dépendrait du tonus préalable des vaisseaux et de leur état normal ou pathologique : ainsi l’administration de sérotonine par voie intracoronaire provoque une vasodilatation quand les coronaires sont normales, et une vasoconstriction quand elles sont lésées.

    La sérotonine contracte les veines et semble favoriser les thromboses veineuses, d’autant qu’elle a également une action pro-agrégante plaquettaire. Elle augmente la perméabilité capillaire.
  2. Action sur le cœur :
    La sérotonine a une action chronotrope positive par effet 5-HT4 et pourrait participer à la genèse de certains troubles du rythme cardiaque. Elle a également un effet inotrope positif.
  3. Action sur la tension artérielle :
    Elle est extrêmement complexe. Selon les conditions expérimentales, on observe soit une hypotension, soit une faible hypertension, soit aucune modification.

Action sur les muscles lisses

La sérotonine entraîne des contractions de l’intestin, de l’utérus, des bronches et des uretères.

  1. Action sur le tube digestif :
    • La sérotonine augmente la motilité intestinale, probablement par stimulation des récepteurs 5-HT4 et 5-HT3 : chez l’homme, injectée par voie intraveineuse, elle augmente la motilité du duodénum et de l’intestin grêle. Cette action explique la diarrhée observée dans le syndrome carcinoïdien.
    • La sérotonine a également un effet émétisant par stimulation des récepteurs 5-HT3. Ces récepteurs sont présents, notamment, au niveau des terminaisons vagales du tube digestif et au niveau d’une zone cérébrale, l’Area postrema (chemoreceptor trigger zone), qui est accessible à la sérotonine circulante périphérique. Leur stimulation déclenche des nausées et des vomissements, et les antagonistes 5-HT3 sont utilisés pour éviter les vomissements provoqués par certains traitements antinéoplasiques.
    • Elle a une action ulcérigène, son administration à l’animal à fortes doses entraîne des ulcérations gastriques.
  2. Action sur les bronches :
    Elle a une action bronchoconstrictrice; un aérosol de sérotonine donne une dyspnée.
  3. Action sur l’utérus :
    La sérotonine provoque des contractions de l’utérus.

Autres actions

La sérotonine intervient dans des manifestations allergiques et inflammatoires. Elle joue un rôle important dans certaines maladies :

  1. Syndrome carcinoïdien :
    Les tumeurs des cellules entérochromaffines du tube digestif sont métastasiantes et sécrètent diverses substances, notamment une grande quantité de sérotonine. Celle-ci entraîne une diarrhée, des flushes ou poussées de vasodilatation cutanée suivies d’une vasoconstriction, une dyspnée asthmatiforme et parfois une atteinte des valvules cardiaques. Le diagnostic biologique de ces tumeurs repose sur l’augmentation de la concentration de sérotonine dans le sang et de l’excrétion de l’acide 5-hydroxy-indolacétique ou 5-HIAA dans les urines.
  2. Migraine :
    La migraine est une maladie familiale caractérisée par des accès itératifs de céphalées où les phénomènes vasomoteurs et la sérotonine jouent un rôle déterminant. Dans la première phase prodromique, il y a une vasoconstriction, et dans la deuxième phase douloureuse, une vasodilatation. Cette vasodilatation est réduite par des médicaments vasoconstricteurs.
  3. Ischémie myocardique :
    La sérotonine libérée à partir des plaquettes semble aggraver l’ischémie myocardique par vasoconstriction.

Effets centraux

Les effets de la sérotonine au niveau du système nerveux central sont nombreux et complexes, encore mal connus mais d’une importance considérable sur le plan pharmacologique car de nombreux médicaments agissent par son intermédiaire.

La sérotonine intervient dans la régulation du sommeil, de l’humeur (action antidépressive), de la température, de l’appétit (effet anorexigène).

Une hyperstimulation des récepteurs 5-HT2 pourrait favoriser l’apparition de certains symptômes de type productif et négatif des états psychotiques. Le LSD, lysergide ou diéthyl-lysergamide, est un hallucinogène, agoniste des récepteurs 5-HT2 ainsi que des récepteurs dopaminergiques D1 et D2.

La sérotonine, grâce à ses divers types de récepteurs présynaptiques et postsynaptiques, module l’activité des autres médiateurs. Elle joue un rôle déterminant dans l’adaptation.

Mélatonine

La mélatonine agit sur deux types de récepteurs membranaires appelés MT1, MT2 liés aux protéines G et sur des récepteurs MT3 correspondant à une enzyme appelée quinone réductase 2.
La mélatonine favorise le sommeil et pourrait avoir un effet antidépresseur, antimigraineux et antinociceptif.
Elle a des propriétés antioxydantes, probablement par son caractère donneur d’électron et a un effet antigonadotrope : elle freine la sécrétion d’hormones hypothalamiques.

La mélatonine, prise le soir au coucher, a été proposée depuis de très nombreuses années comme correcteur de divers troubles, en particulier celui du sommeil. Comme elle a une courte durée d’action, des préparations à libération prolongée ont été mises au point. On trouve donc des préparations de mélatonine standard et des préparations à libération prolongée, dites PR pour « prolonged release ».

Mélatonine

CIRCADIN* Cp

Mélanomimétiques

Le rameltéon ou Rozerem*, analogue de la mélatonine, est commercialisé comme hypnotique dans certains pays, dont les USA.

L’agomélatine, VALDOXAN*, THYMANAX*,est un analogue structural de la mélatonine ayant un effet antidépresseur et sédatif en prise unique quotidienne, le soir au coucher. C’est un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 de la mélatonine et un antagoniste des récepteurs 5HT2C de la sérotonine.

Mise à jour juin 2010 :

L’agomélatine a obtenu son AMM européenne en 2009 sous le nom de Valdoxan*, comprimé pelliculé à 25 mg. Son RCP est accessible sur le site de l’EMEA. . Valdoxan* a été commercialisé en France comme antidépresseur en juin 2010.