Antagonistes de la sérotonine

L’inhibition de certains effets de la sérotonine a des applications thérapeutiques.

Antagonistes 5 HT2 : antipsychotiques

Les antagonistes des récepteurs 5-HT2A et 5HT2C qui traversent la barrière hémato-encéphalique ont des propriétés antipsychotiques. Beaucoup de données récentes suggèrent l’existence chez les psychotiques de dysfonctionnements impliquant la sérotonine. Des neuroleptiques à impact sérotoninergique de type antagoniste 5-HT2A améliorent des symptômes productifs et déficitaires de la psychose répondant mal aux neuroleptiques classiques, c’est-à-dire antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2.

Les médicaments que l’on appelle neuroleptiques ou antipsychotiques atypiques ont un effet antagoniste 5HT2A, en plus de leur effet inhibiteur des récepteurs dopaminergiques. Voir Inhibiteurs dopaminergiques.

La clozapine est le prototype de cette classe d’antipsychotiques. Outre son effet antagoniste 5-HT2, la clozapine a plusieurs effets : antidopaminergique, antimuscarinique, antihistaminique et alpha-bloquant. Son utilisation est limitée parce qu’elle entraîne chez près de 1% des malades traités une agranulocytose. Elle peut de plus provoquer des myocardites.

Clozapine LEPONEX* Cp 25 et 100 mg

La loxapine, antagoniste 5-HT2 et antidopaminergique D1, D2 et D3, est aussi classée parmi les neuroleptiques atypiques.

Loxapine

LOXAPAC* Cp 25, 50 et 100 mg, Sol buv, Inj

L’olanzapine, dont la structure chimique présente des analogies avec celle de la clozapine, est un antipsychotique qui possède des propriétés anti-sérotonine 5-HT2A, antidopamine D2 et à un moindre degré D1, antihistaminiques H1 et antimuscarinique.

Olanzapine

ZYPREXA* Cp5 et 10 mg, Inj
ZYPREXA VELOTAB 5, 10, 15 et 20mg

La rispéridone est aussi un antipsychotique à la fois antagoniste 5-HT2A et antidopaminergique D2, agissant particulièrement sur les symptômes négatifs de la schizophrénie et entraînant peu d’effets extrapyramidaux. Sur le plan pharmacocinétique, la rispéridone est transformée notamment en 9-OH rispéridone, métabolite actif.

Rispéridone

RISPERDAL* Cp 1, 2 et 4 mg, Sol buv

La ziprasidone, antagoniste 5-HT2 et à un moindre degré antagoniste dopaminergique D2, est commercialisée aux USA (Geodon*) comme antipsychotique mais elle pourrait allonger l’intervalle QT et présenter des risques d’interactions de type pharmacocinétique avec d’autres médicaments.

La ritansérine est un antagoniste 5-HT2 sans effet antidopaminergique propre, qui a été essayée comme antipsychotique mais n’a pas été commercialisée.

La kétansérine, non commercialisée en France, est un anti 5-HT2 périphérique, provoquant une vasodilatation renforcée par ses propriétés a1-bloquantes. Elle réduit la gravité de certains symptômes du syndrome carcinoïdien.

L’amoxapine est un antidépresseur, inhibiteur de la recapture de noradrénaline (Voir « Antagonistes centraux : neuroleptiques ») et de sérotonine, qui possède en outre un effet antagoniste de type 5-HT2 et un effet antihistaminique H1.

L’aripiprazole est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques postsynaptiques D2 et un agoniste des récepteurs présynaptiques (autorécepteurs) dont la stimulation inhibe la libération de dopamine. L’aripiprazole a de plus un effet agoniste 5-HT1A et un effet antagoniste 5-HT2A.

Aripiprazole

ABILIFY Cp 10 et 15mg, sol. buvable, inj.

Remarques :

Les mécanismes expliquant la meilleure activité des neuroleptiques atypiques font l’objet de discussions et l’hypothèse de l’antagonisme 5-HT2 n’est sans doute pas suffisante à elle seule. Il a été suggéré que les particularités de la clozapine, considérée comme un des neuroleptiques les plus efficaces, reposaient sur l’inhibition des récepteurs adrénergiques a2 et que l’adjonction d’un antagoniste a2 à effet central renforçait l’efficacité des neuroleptiques classiques.

Il est possible que la supériorité des neuroleptiques atypiques sur les neuroleptiques classiques, qui n’est d’ailleurs pas démontrée dans tous les essais cliniques, soit la conséquence d’une meilleure adaptation de leur posologie, les neuroleptiques classiques ayant été souvent utilisés à posologie excessive.

Antagonistes 5-HT3 : antiémétiques

Le principal effet des antagonistes des récepteurs 5-HT3 est de s’opposer aux vomissements provoqués par les médicaments antinéoplasiques, tels que le cisplatine et la doxorubicine, qui sont cytotoxiques et libèrent de la sérotonine à partir du tube digestif qui en contient beaucoup. La sérotonine ainsi libérée stimule les récepteurs 5-HT3 des terminaisons vagales à l’origine d’influx nerveux ascendants ainsi que ceux de l’Area postrema, ce qui entraîne des vomissements incoercibles. Les antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT3 inhibent ces vomissements et sont classés parmi les antiémétiques.

Les médicaments utilisés sont l’ondansétron, le granisétron, le tropisétron et le dolasétron. D’autres antagonistes tels que le zacopride pourraient être commercialisés ultérieurement. Ces médicaments s’administrent le plus souvent en injection intraveineuse lente (durée de 15 à 30 minutes) avant le début d’une chimiothérapie très émétisante, elle-même administrée en perfusion intraveineuse. La présentation orale a les mêmes indications mais est destinée au traitement des nausées et des vomissements de moindre intensité que les précédents.

Ondansétron

ZOPHREN* Cp 4 et 8 mg, Lyocs 4 et 8 mg Suppositoire, Inj

Granisétron

KYTRIL* Cp 1 et 2 mg, Sol buv, Inj

Tropisétron

NAVOBAN* Gélules, Inj

L’efficacité des antagonistes 5-HT3 est supérieure à celle du métoclopramide, antagoniste dopaminergique qui n’a qu’un faible effet 5-HT3.

Leurs effets indésirables le plus souvent signalés sont : céphalées, asthénie, somnolence, hypertension ou hypotension artérielle, bradycardie, hoquet, constipation.

L’alosetron est un nouvel antagoniste 5-HT3 qui, au cours des essais, a réduit les symptomes, notamment la diarrhée du syndrome du colon irritable

Antagonistes non spécifiques : antimigraineux

Plusieurs médicaments ayant des propriétés antagonistes des récepteurs de la sérotonine sont utilisés depuis plusieurs années dans le traitement préventif des migraines. Ce sont le pizotifène, l’oxétorone et le méthysergide.

Ils inhibent différents types de récepteurs sérotoninergiques, notamment 5-HT2, et sont généralement antihistaminiques et sédatifs.

Pizotifène

SANMIGRAM* Cp 0,73 mg

Oxétorone

NOCERTONE* Cp 60 mg

Méthysergide

DÉSERNIL-SANDOZ* Cp 2 mg

Le méthysergide, en raison de ses effets indésirables, vasoconstriction, fibroses rétropéritonéales entraînant une obstruction des voies urinaires, est réservé au traitement préventif des migraines rebelles aux autres médicaments, en cure d’une durée inférieure à six mois.

La cyproheptadine a des propriétés antisérotonine et antihistaminique H1 et est utilisée comme anti-allergique. Elle a un effet atropinique et les contre-indications qui en découlent. Elle a de plus un effet stimulant de l’appétit.

Cyproheptadine

PÉRIACTINE* Cp 4 mg, Sirop