Statines, atorvastatine, pravastatine, ASCOT, ALLHAT, PROSPER

L’étude ASCOT-LLA pour Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm concernant l’atorvastatine vient d’être publiée dans le Lancet du 5 avril 2003

Cette étude en double aveugle a été menée pendant plus de 3 ans chez plus de 10.000 personnes de 40 à 79 ans, en grande majorité des hommes, ayant des facteurs de risque cardiovasculaires, notamment une hypertension, et dont le cholestérol total était égal ou inférieur à 6,5 mmol par litre (soit 2,5g par litre). Elles étaient réparties en 2 groupes : atorvastatine, (Tahor*), 10 mg par jour et placebo.

Résultats de l’étude ASCOT-LLA : l’atorvastatine, administrée pendant plus de 3 ans, a réduit d’une manière statistiquement significative, p= 0;0005, la fréquence des accidents coronaires et des accidents vasculaires cérébraux. La mortalité toutes causes confondues a été réduite de 13 % dans le groupe atorvastatine versus placebo (185 décès, soit 3,6 % contre 212 soit 4,1 %) mais avec un p = .0,1649 ce qui laisse supposer que cette diminution n’est pas statistiquement significative.

L’étude ALLHAT-LLT pour Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial concernant la pravastatine a été publiée dans le JAMA du 18 décembre 2002.

Cette étude ouverte (par opposition à en aveugle) a été menée chez plus de 10.000 personnes de plus de 55 ans, hommes et femmes en nombre à peu près égal, ayant une hypercholestérolémie modérément élevée, réparties en 2 groupes, l’un pravastatine (Elisor*, Vasten*) 40 mg par jour et l’autre traitement conventionnel (théoriquement sans médicament hypolipémiant).

Résultats de l’étude ALLHAT-LLT :la pravastatine n’a pas réduit, par rapport au traitement conventionnel, la mortalité toutes causes confondues ni la fréquence des accidents coronariens, alors qu’il y a eu un effet biologique sur le cholestérol. Cette étude présente des biais qui auraient sans doute été moins soulignés si les résultats avaient été positifs comme ceux des précédentes études concernant la pravastatine.

L’étude PROSPER pour PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk concernant la pravastatine a été publiée dans le Lancet du 23 novembre 2002.

Cette étude en double aveugle a été menée pendant plus de 3 ans chez près de 6000 personnes, hommes et femmes à égalité, âgées de 70 à 82 ans ayant déjà présenté des accidents vasculaires ou ayant des facteurs de risque importants et dont le cholestérol total était compris entre 4 et 9 mmol par litre. Elles étaient réparties en 2 groupes, l’un recevant de la pravastatine 40 mg par jour et l’autre un placebo.

Résultats PROSPER : dans le groupe pravastatine par rapport au groupe placebo la fréquence des accidents coronariens a été réduite (20 % environ), celle les accidents vasculaires cérébraux est restée inchangée, celle des cancers a augmenté, la mortalité globale restant inchangée.

Qu’apportent ces trois grandes études ?

L’étude ASCOT-LLA montre que l’atorvastatine a des effets bénéfiques qui apparaissent rapidement mais son effet sur la mortalité globale (réduction de 13 % avec un p = 0, 16) est difficile à interpréter.
Quant aux deux autres études, ALLHAT-LLT et PROSPER, concernant la pravastatine dont les effets positifs ont été mis en évidence par des études antérieures, elles laissent perplexe et soulèvent des interrogations.

Concernant l’étude ALLHAT-LLT, mettre l’absence de résultats cliniques positifs seulement sur le compte de la méthodologie, étude ouverte et prise d’une statine par certains malades du groupe placebo, est un peu trop simple. On peut souligner que 90 % des malades des 2 groupes avaient un traitement antihypertenseur et 30% de l’aspirine et s’interroger sur l’additivité des bénéfices des traitements associés.

Concernant l’étude PROSPER, expliquer l’augmentation de la fréquence des cancers dans le groupe pravastatine par un hasard de recrutement et montrer par une méta-analyse que la pravastatine n’est pas en cause laisse dubitatif puisque les études autres que PROSPER n’ont pas été faites sur une population aussi âgée et que par ailleurs dans PROSPER il y a eu diminution de la fréquence des accidents cardiovasculaires sans diminution de celle de la mortalité globale.

En dépit de toutes les études qui ont montré les effets bénéfiques des statines, il reste des points à préciser :

  • Les statines, quelle que soit la statine considérée, ont-elles à posologie correcte une efficacité similaire ?
  • Quels critères de prescription d’une statine retenir prioritairement pour cibler les malades les plus susceptibles d’en tirer parti : âge (au delà de 70 ans ?), sexe, prévention primaire ou secondaire, facteurs de risques dont cholestérolémie élevée, diabète…
  • Quelle durée de traitement envisager ? 3 à 5 ans comme dans la plupart des études, voire 10 ou 20 ans ?

Remarque :

Nous avons précédemment analysé dans Pharmacorama une étude concernant la simvastatine, (Lodalès, Zocor*), menée en double aveugle contre placebo sur des malades de 40 à 80 ans avec antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaire importants, ce qui a été confirmé par une mortalité globale élevée au cours de l’étude, mais cette mortalité était statistiquement moindre dans le groupe prenant de la simvastatine.
Voir simvastatine.

9 commentaires on “Statines, atorvastatine, pravastatine, ASCOT, ALLHAT, PROSPER

  1. helas pour les pro prava mais tahor 10 montre des resultats interressants au plus faible dosage dans l’etude ascot chez des pat qui ne relevaient pas d’un tt hyperchol mais que dire de l’etude cards de l’etude reversal de l’etude prove it qui vient de sortir a l’acc

  2. bonjour j ai lu avec bcp d attention l article sur le lipitor allhat et prosper.

    pourquoi pour eviter seulement de developper des doutes sur les resultats de la pravastatatine que le labo a eu le courage de communiquer ( prosper ) ne pas aborder l etude miracl 80mg d atorvastatine dont les resultats sur le critere principal atteignent a peine le seuil de significativité etque cette etude n est mentionnée nulle part.
    pourquoi ne pas parler de l etude en ouvert greace avec atorvastatine? PQ NE PAS DIRE QUE LES HTA DANS ASCOT AVAIENT AU MOINS 3 FACTEURS DE RISQUES EN PLUS DE L HTA?
    PQ NE PAS INDIQUER AVOS LECTEURS QUE ALLHAT COMME PAR HASARD A ETUDIE LE TAHOR ET L AMLOR ET QUE LES RESULTATS NEGATIFS ONT ETE COMMUNIQUE 1 MOIS AVANT ASCOT?
    PQ NE PAS INDIQUE QUE LES RESULTATS SUR LA MORTALITE CARDIOVASCULAIRES DANS ASCOT NE SONT PAS SIGNIFICATIFD? PQ NE PAS DIRE QUE DANS ALLHAT 28% DES PATIENTS DU GROUPE PLACEBO AVAIENT UNE STATINE ET QUE LE DIFFERENTIEL DE TAUX DE LDL DANS LES DEUX GROUPES N EST QUE DE 9% CONTRE 22% DANS 4S 20% DANS CARE 20% DANS LIPID 21% DANS WOSCOPS?
    PQ DANS PROSPER NE POURRAIT TON PAS PENSER QUE LES CANCERS ETAIENT DEJA EXISTANTS DANS LA RANDOMISATION ET QUE C EST UN PUR HASARD SI ILS ETAIENT DANS LE GROUPE PRAVA?
    PQ DANS 4S PUISQUE VOUS FAITES REF A DES RESULTATS POSITIFS DE ZOCOR NE DITES VOUS PAS QUE SEULS 35% DES PATIENTS AVAIENT DE L ASPIRINE CE QUI LEUR CONFeRENT UN RISQUE CARDIOVASCULAIRE TRES ELEVE a tous les autres patients non protegés?
    POURQUOI NE PAS MENTIONNER LA FILTER STUDY DANS HPS EN DISANT AU LECTEUR QUE 18000 PATIENTS INTOLERANTS A ZOCOR ONT ETE EXCLU LORS DE LA PHASE DE PRE RANDOMISATION.?
    PQ NE PAS DIRE QUE LES DIABETIQUES DANS HPS S APPARENTENT A DE LA PREVENTION SECONDAIRE ( CAr ON SAIT TRES BIEN QU UN DIABETIQUE NON CORONARIEN A UN NIV DE RISQUE EGAL A CELUI DUN CORONARIEN NON DIABETIQUE? ET QUE QUAND ON ENLEVE TOUS CES PATIENTS A TRES TRES HAUT RISQUE CARDIOVASCULAIRE DANS HPS IL NE RESTE PLUS QU 1% DE PATIENT EN VERITABLE PREVENTION PRIMAIRE? PQ NE PAS LEUR DIRE QUE PLUS LES PATIENTS SONT A RISQUE PLUS IL EST FACILE DE MONTRER DES BENEFiCES ET QUE C ETAIT PROBABLEMENT LE SEUL MOYEN POUR ZOCOR D AVOIR UNE AMM EN PRIMAIRE?
    POURQUOI EN FIN NE PAS LEUR DIRE QU UNE BAISSE DE 36% DANS ASCOT AVEC TAHOR 10 C EST 54 EVETS EVITES POUR 5000 PATIENTS TRAITES OU 10 EVENEMENTS EVITES ¨POUR 1000 PATIENTS TRAITES, pq ne pas leur dire que cela signifie qu on traite 990 patients pour absolument et indiscutablement aucun benefice clinique alors que dans woscopes on evite plus de 30 evets chez des patients a risque tout a fait equivalent a ascot et avec en plus la mortalite totale?
    PQ LAISSER EN TENDRE UNE AUGM DES CANCERs DU SEIN ET QUE VOUS NE REVENEZ PAS SUR L AUGMENTATION DU FIBRINOGENE SANGUIN’ lancet 2000 ) avec tahor ( les auteurs meme de l etude le disent,?
    ENFIN PQ AVEZ VOUS AUTANT PEUR DE LA PRAVASTATINE ( peut etre que c est la premiere statine au monde et de loin devant tahor ( elisor +vasten c bcp plus que tahor seul
    merci d etre objectif et de ne pas induire en erreur les gens par des infos selectionnees reductrices et erronées.

  3. JE SUIS TOUT A FAIT OK AVEC VOUS IL FAUT EFFECTIVEMENT TRAITER 5 FOIS PLUS DE PATIENTS AVEC TAHOR 10 QU AVEC ELISOR 40 POUR EVITER LE MEME NOMBRE D EVENEMENTS.
    ET SI COMME LE DIT PFIZER PLUS ON BAISSE LDL PLUS ON SAUVE DE VIE N AURAINT ILS PAS EU DE RESULTATS POSITIFS AVEC MIRACL 80MG ET AVEC ASCOT OU NI LA MORTALITE TOTALE NI LES IDM NON FATALS NE SONT SIGNIFICATIFS.
    DAILLEURS LE RESULTAT SIGNIFICATIF SUR LA BAISSE DES AVC ETAIT UN CRITERE SECONDAIRE ET N AURIONS NOUS PAS PU ATTENDRE UN BENEFICE BCP PLUS GRAND AVEC 5000 HTA +3 FACT DE RISQUE INCLU DANS L ETUDE.
    J AI LU QUELQUE PART QUE LES AUTEURS DISENT QUE SI L ETUDE AVAIT DURE 5 ANS LE BENEFICE SUR LE CRITERE PRINCIPAL AURAIT ETE DE 50%
    COMMENT PEUT ON AFFIRMER CELA QUAND ON SAIT QUE DANS WOSCOPS -34%SUR CRITERE PRINCIPAL A 3.3 ANS ET (- 31% A 5 ANS°.?MERCI POUR VOTRE OBJECTIVITE

  4. Réponses Statines

    Merci beaucoup pour vos commentaires. Je souhaite qu’il y ait beaucoup d’autres. Voici quelques explications concernant ma manière de procéder.

    Dans le Magazine « Lu pour vous », j’analyse brièvement quelques articles récents qui me paraissent avoir un intérêt pratique, sans aucune prétention à une exhaustivité quelconque. S’il se trouve que des articles traitant de médicaments du même type se présentent à quelques mois d’intervalles, il m’arrive de les rassembler. C’est ce qui s’est passé pour les statines, sans intention de dénigrer la pravastatine mais simplement de faire état de nouvelles publications la concernant. Le fait pour la pravastatine d’être la première statine au monde est évidemment à prendre en considération mais n’est pas suffisant pour écarter les études qui pourraient lui être défavorables. Par ailleurs, j’ai signalé que la diminution de la mortalité sous atorvastatine dans l’étude ASCOTT-LLA n’était pas statistiquement significative, ce qui n’est pas un plaidoyer en sa faveur.

    Mon but est de faciliter l’accès aux sources de l’information et j’essaie de donner pour chaque article analysé un lien vers le résumé des auteurs et quand c’est possible vers l’article entier et je n’en fait qu’un commentaire très court qui en aucun cas ne peut couvrir les divers aspects du sujet traité mais permet au lecteur de savoir de quoi il en retourne. Les mises au point couvrant un large sujet, elles, sont faites dans des revues pour la plupart étrangères (« journals ») sous le titre de « review », ce qui n’est pas du ressort de Pharmacorama. En français on peut cependant trouver des mises au point, en particulier dans la revue « Prescrire ».

    Dans les situations complexes et celles de l’utilisation des statines le sont, ce qui paraît juste ou évident à un moment donné peut se révéler moins juste et moins évident un peu plus tard, si bien que l’essentiel est de développer un esprit critique qui entraîne le doute mais ce dernier, pour l’exercice médical, est beaucoup moins confortable que les certitudes.

  5. j’attends avec beaucoup d’impatience vos commentaires sur l’étude CARDS avec Tahor 10 ; et surtout vos commentaires sur la nouvelle étude avec tahor : reversal versus prava !!!!

  6. Les discussions sur la prava et l’atorva sont enflammées, mais 2 études majeures comparant ces molécules sont maintenant publiées: Reversal et Prove-it. Ces 2 études comparent Tahor 80 à Elisor 40, cad leur does max autorisées par les AMM. Les résultats sont clairs et nets.
    Dans Reversal, l’atorvastatine a montré un arrêt de la progression de la plaque d’athérome alors que qu’une progression significative a été observée sous pravastatine chez des patients coronariens, progression objectivée par la superbe technique de l’IVUS.
    Dans Prove-it, étude réalisée et sponsorisée par BMS, c’est sur la morbimortalité chez des patients en post SCA que ces 2 molécules ont été comparées et la le résultat est encore plus net: supériorité de l’atorvastatine significative vs pravastatine à sa plus forte dose pour une tolérance identique.
    Il faut noter que ces 2 études exceptionnelles sont les premières à enfin comparer 2 statines de façon frontale, et la il faut bien admettre pour les cardio que nous sommes, la supériorité totale de l’atorvastatine sur la pravastatine. Ces 2 études doivent remettre nos pratique en question et il faut désormais admettre que toutes les statines ne sont pas équivallentes!!!!! C’est un choc, d’autant plus que l’action de l’atorvastatine sur la CRP dans reversal semble déterminante associée à une action marquée sur le LDL-C
    Gille M, cardiologue à Paris

    • Tout à fait d’accord avec Gilles, la prava a été une bonne molécule mais elle est aujourd’hui complètement dépassée par l’atorvastatine, c’est effectivement ce que démontrent les études reversal et prove-it. Dans cette dernière étude il suffit de traiter 25 patients avec l’atorva pour en sauver 1 de plus qu’avec la prava. Ce qui est encore plus frappant, c’est de remarquer que la tolérance est identique entre la prava 40 et l’atorva 80. Ceci doit effectivement nous amener à réévaluer nos pratiques que ce soit à la phase aigue ou au long cours, l’atorvastatine est aujourd’hui la molécule à privilégier.

  7. Juste quelques petites corrections sur ce qui est dit sur Allhat et Woscops.
    Dans Allhat la pravastatine 40mg n’a apporté aucun bénéfice chez les patients hypertendus.
    Et concernant Woscops, la population étudiée est une population exclusivement composée de patients d’écosse et du pays de Galles a très haut risque cardiovasculaire. N’importe quelle molécule aurait montré un bénéfice significatif sur la mortalité dans cette population à trés trés haut risque. Je tiens de plus a insister sur le fait que la prava n’a démontré des résultats positifs que sur de telles population et toujours versus placebo, jamais contre un comparateur actif.
    Pour mémoire le placebo dans ascot est un traitement antihypertenseur qui seul réduit déjà la mortalité de plus de 25%!!!!!!!!
    En fait si la prava demandait son AMM aujourd’hui elle ne l’obtiendrait même pas car son bénéfice est trop faible même sur la baisse du LDL-C………

  8. Bonjour,

    Je ne suis pas cardiologue, je suis patiente. J’ai 26 ans, et j’ai un rapport de total de cholesterol a 2.50g. Apparemment ce serait héréditaire. Je ne mange pas gras, je mesure 1m65 pour 48 kg. On m’a prescrit il y a 3 mois du tahor 40mg et je n’arrive pas à me resoudre à le prendre. Honnetement j’ai vraiment très peur des effets secondaires et notamment des douleurs musculaires. Tous les médecins que je vois sont unanimes, je dois le prendre, mais n’y a t’il aucune alternative? Est ce bien un traitement à vie. j’ai eu plusieurs témoignage de personne ayant pris du tahor et ayant developpé de gros pbs musculaires, qui les a contraint meme apres arret du traitement a prendre des anti inflammatoires…
    Je ne sais pas quoi faire…
    Merci de votre aide.

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