Antagonistes des récepteurs de la dopamine

Comme les récepteurs dopaminergiques périphériques et centraux sont assez similaires, l’éventuelle spécificité d’action des antagonistes sur les récepteurs périphériques ou centraux dépend essentiellement de leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Si le médicament ne traverse pas (ou peu) la barrière hémato-encéphalique, les effets périphériques prédomineront et inversement en cas de bonne pénétration dans le cerveau.

Antagonistes dopaminergiques périphériques

La dopamine ayant un effet émétique et inhibiteur de la motricité digestive, ses antagonistes ont des propriétés antiémétisantes et stimulantes de la motricité digestive.

1. Antiémétiques : ils sont utilisés dans le traitement des nausées et des vomissements, du hoquet et du reflux gastro-oesophagien. Les récepteurs dopaminergiques de la zone chémoréceptrice responsable des vomissements se trouvent en dehors de la barrière hémato-encéphalique et accessibles aux antagonistes dopaminergiques périphériques.
2. Stimulantes de la motricité gastro-intestinale : entre autres mécanismes, ils réduisent l’effet inhibiteur de la dopamine.

Les deux principaux antagonistes périphériques de la dopamine sont la dompéridone et le métoclopramide.

• Dompéridone

  L’indication de la dompéridone, dérivé des butyrophénones, est le traitement préventif et curatif des nausées et des vomissements et de certaines dyspepsies liées à un trouble de la motilité. Elle renforce et régularise la motilité oesophago-gastroduodénale, sans modifier les sécrétions digestives. Comme la dompéridone ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique, elle n’entraîne pas, dans les conditions habituelles d’utilisation, d’effets indésirables liés au blocage des récepteurs dopaminergiques centraux. Elle peut être utilisée parallèlement à la L-dopa pour réduire les effets périphériques de cette dernière. Mais la dompéridone peut provoquer un allongement de l’espace QT de l’electrocardiogramme et une augmentation  du risqued’arythmies ventriculaires graves, voire mortelles, ce qui incite à restreindre son utilisation, sa posologie et sa durée de prescription. La dompéridone est métabolisée et inactivée par le cytochrome P450 3A4 et il faut se méfier des interactions médicamenteuses.

  Dompéridone

  MOTILIUM* Cp, Suspension buv

 Le métoclopramide, dérivé des benzamides, a des  effets et les indications semblables que ceux de la dompéridone mais le métoclopramide passe plus facilement la barrière hémato-encéphalique et entraîne plus fréquemment des effets indésirables de type neuroleptique, en particulier des dyskinésies aiguës, surtout chez l’enfant.  Le métoclopramide agit également sur des récepteurs de la sérotonine; c’est un agoniste de type 5HT4, responsable partiellement de l’augmentation de la motricité intestinale. En France depuis début 2012 l’usage du métoclopramide est réservé à l’adulte, sa prescription chez les moins de 18 ans est contre-indiquée en raison du risque de dyskinésies aiguës et tardives. Voir aussi cette note.

Métoclopramide

PRIMPÉRAN* Cp, Sol buv, Inj, Sup

• Métopimazine et alizapride

  La structure chimique de la métopimazine est de type phénothiazine, elle est utilisée comme antiémétique.

  Métopimazine	VOGALÈNE* Cp, Gt, Inj, Sup
  Alizapride	PLITICAN* Cp, Inj

  L’alizapride, dérivé des benzamides, est aussi utilisé comme antiémétique. 

Antagonistes dopaminergiques centraux : neuroleptiques, antipsychotiques

Le terme de neuroleptiques désigne les médicaments actifs dans le traitement des psychoses et qui, jusqu’à présent, ont tous des propriétés antagonistes de la dopamine.

Les effets centraux des neuroleptiques prédominent par rapport à leurs effets périphériques qui existent cependant. L’indication des neuroleptiques, quelles que soient leur structure chimique et leurs autres propriétés parallèles, est le traitement des psychoses.

Les psychoses, la schizophrénie en particulier, sont des maladies très complexes comportant des symptômes déficitaires (pauvreté du discours et de l’expression, indifférence, laisser aller, inattention…) et des symptômes dits productifs (hallucinations, délire, comportement inadapté, bizarreries, agressivité, incohérence…). Les neuroleptiques améliorent la plupart de ces symptômes, surtout les symptômes productifs.

Récepteurs impliqués

Tous les neuroleptiques inhibent les récepteurs dopaminergiques et il y a une bonne corrélation entre leur activité antidopaminergique, notamment de type D2, et leur efficacité clinique. Mais en réalité il existe une diversité entre eux :

1. Il y a plusieurs types de récepteurs dopaminergiques appelés D1, D2, D3 et D4. Ces récepteurs peuvent être présynaptiques (ex : D3) ou postsynaptiques. Leur distribution dans les différentes structures cérébrales n’est pas homogène : par exemple la densité des récepteurs D3 est plus élevée dans la zone limbique que dans la zone nigro-striée.
2. Il y a beaucoup de neuroleptiques. L’affinité de chacun d’eux pour les différents récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3, D4 peut être différente. De plus pour un même neuroleptique, l’effet peut être différent en fonction de la posologie. Le sulpiride, à dose faible, augmente la libération de dopamine par blocage des récepteurs présynaptiques et, à dose élevée, inhibe les récepteurs postsynaptiques. La clozapine a une affinité importante pour les récepteurs de type D4. Le rémoxipride, non commercialisé, antagonise les effets D2 de la dopamine essentiellement au niveau mésolimbique et a peu d’effets extrapyramidaux.
3. Beaucoup de neuroleptiques ont, outre leur effet antidopaminergique, d’autres propriétés pharmacologiques, à l’origine d’effets bénéfiques ou indésirables :
   • un effet antisérotonine 5HT2 pouvant participer à l’effet antipsychotique. C’est le cas de la clozapine et de la rispéridone.
   • un effet adrénolytique a1, responsable partiellement de la sédation et de l’hypotension orthostatique
   • un effet atropinique responsable de plusieurs effets indésirables : sécheresse de la bouche, constipation, troubles urinaires, etc.
   • un effet antihistaminique H1 pouvant favoriser une sédation
   • un effet sur les récepteurs s des opiacés. C’est le cas du rémoxipride.

Effets

Chez l’animal, les neuroleptiques provoquent :

• sédation, diminution de la motilité
• à doses élevées, catalepsie, c’est-à-dire le maintien d’attitudes inhabituelles initiées par l’expérimentateur
• inhibition des réflexes conditionnés avec maintien des réflexes primaires
• inhibition de l’agitation, des stéréotypies, des vomissements induits par l’apomorphine ou l’amphétamine.

Chez l’homme, les effets neuroleptiques sont différents chez le sujet sain et le malade :

1. Chez le sujet sain, à qui on ne doit pas les administrer, ils provoquent somnolence, indifférence, et plusieurs effets indésirables du même type que ceux qui sont décrits plus loin.
2. Chez le malade psychotique, ils ont trois effets principaux :
   • un effet sédatif ou antimaniaque qui se traduit par la somnolence, la passivité, une baisse de la vigilance, de l’agressivité et de l’angoisse, parfois une accentuation de l’état dépressif
   • un effet antidélirant : diminution des hallucinations, du délire
   • un effet activateur appelé aussi incisif, désinhibiteur ou anti-autistique. Cet effet anti-autistique, associé à l’atténuation ou à la disparition du délire, améliore le contact du malade avec la réalité.

Classification

Les neuroleptiques peuvent être classés selon différents critères, leur structure chimique, leurs propriétés antipsychotiques à prédominance sédative, désinhibiteur ou atypique, leur durée d’action, leur présentation.

1. Selon leur structure chimique :

   La classification chimique distingue trois groupes principaux : les phénothiazines pouvant eux-mêmes se subdiviser en fonction de la chaîne latérale, les butyrophénones et les benzamides. À ces trois groupes s’ajoutent les thioxanthènes souvent rattachées aux phénothiazines.
   

   Le premier neuroleptique, la chlorpromazine, du groupe des phénothiazines, a été découvert en France en 1952. L’halopéridol, premier neuroleptique du groupe des butyrophénones, a été découvert en Belgique en 1958, et la première benzamide, le sulpiride, découverte en France en 1965.

2. Selon la prédominance de certains effets : on peut également classer les neuroleptiques selon l’importance relative de leurs effets sédatifs ou désinhibiteurs (ou incisifs) ou de leur efficacité dans des psychoses résistantes aux autres traitements :
   • Neuroleptiques sédatifs : la lévomépromazine, le sultopride, administrés souvent par voie injectable dans le cas de psychoses où prédomine l’agitation. Le dropéridol, qui a été largement utilisé comme neuroleptique sédatif (Droleptan*), n’est plus commercialisé en France en raison du risque de troubles du rythme cardiaque par allongement de l’espace QT qu’il entraînait.
   • Neuroleptiques incisifs : la thiopropérazine, le triflupéridol, l’amisulpride, indiqués dans les cas où prédominent le déficit, la passivité
   • Les neuroleptiques intermédiaires tels que la chlorpromazine sont parfois désignés sous le nom de neuroleptiques polyvalents.
   • Neuroleptiques atypiques : on a donné le nom de neuroleptiques atypiques à quelques médicaments comme comme la clozapine, la loxapine, la carpipramine et la rispéridone, l’olanzapine ainsi qu’au sulpiride, et à l’amisulpride (Voir « Sérotonine, sérotoninomimétiques, antagonistes ») parce qu’ils améliorent certaines psychoses résistantes aux autres neuroleptiques ou donnent moins d’effets indésirables extrapyramidaux.

     La clozapine, connue depuis 1965, est un antagoniste dopaminergique qui a une grande affinité pour les récepteurs de type D4. C’est aussi un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2, un atropinique et un adrénolytique a1. Cette dernière propriété explique peut-être son effet sédatif. Elle améliore certaines psychoses résistantes à d’autres neuroleptiques. Elle entraîne peu d’effets indésirables extrapyramidaux et peu d’élévation de la prolactine mais elle provoque des agranulocytoses chez 0,5 à 1% des malades traités. A faible dose la clozapine a réduit les manifestations psychotiques telles que hallucinations, délire de persécution apparaissant chez certains parkinsoniens traités par des dopaminomimétiques.

     L’olanzapine et la rispéridone sont des antipsychotiques plus récents dont les propriétés se rapprochent de celles de la clozapine (Voir « Sérotonine, sérotoninomimétiques, antagonistes »).

     La loxapine est un antagoniste dopaminergique de type D1, D2, D3 et un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2.

   Le sulpiride et l’amisulpride sont un peu à part : ils inhibent préférentiellement les récepteurs D2 et D3 à localisation surtout limbique et n’ont pas d’effet sérotoninergique   : à dose faible ils inhibent les récepteurs présynaptiques, ce qui augmente la libération de dopamine et à dose élevée les récepteurs postsynaptiques. Ils réduisent les manifestations psychotiques de type négatif. Le sulpiride est commercialisé sous forme racémique, l’énantiomère appelé lévosulpiride aurait certains avantages sur la forme racémique.

3. Selon leur durée d’action :

   Les états psychotiques nécessitent un traitement ininterrompu et de longue durée. Chez certains malades, on utilise les neuroleptiques retard, généralement en injection intramusculaire une ou deux fois par mois, de préférence aux présentations habituelles qu’on prend par voie buccale une ou deux fois par jour. En fait, il s’agit des mêmes molécules actives qui, administrées sous des formes galéniques différentes, généralement estérifiées, libèrent progressivement le produit actif à partir du lieu d’injection.

   Parmi les neuroleptiques retard, seul le penfluridol, en raison de son absorption digestive lente et prolongée et de sa longue demi-vie d’élimination, s’administre par voie buccale, une fois par semaine.

Au total, le même neuroleptique peut se mettre dans plusieurs classes selon le critère choisi. Il n’y a pas critère absolu pour différencier un neuroleptique « typique » et atypique. Réserver le terme d’antipsychotiques aux seuls neuroleptiques atypiques est injustifié.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique des neuroleptiques présente quelques particularités.

• Biodisponibilité variable :

  Pour une même posologie d’un neuroleptique, la concentration plasmatique varie d’un sujet à l’autre dans des proportions importantes, la différence pouvant aller de 1 à 20.

• Nombreux métabolites :

  La plupart des neuroleptiques ont des métabolites, parfois nombreux et actifs eux-mêmes. En toute rigueur, il faudrait doser l’ensemble des produits actifs. La demi-vie plasmatique des produits actifs est généralement longue, expliquant qu’une seule prise quotidienne suffise et que l’effet du traitement, même avec un neuroleptique non retard, ne disparaît pas immédiatement à l’arrêt de la prise, mais s’atténue progressivement en plusieurs jours ou semaines.

• Efficacité :

  Pour une concentration plasmatique donnée (en produit actif), on n’a pas un effet thérapeutique identique chez divers malades.

Indications

Les indications des neuroleptiques sont les psychoses et on les appelle antipsychotiques. Ils réduisent les états maniaques (excitation, agressivité, insomnie), les états délirants (délire de persécution, hallucinations) et à un moindre degré la gravité des symptômes négatifs de la psychose. Ils ne guérissent pas le malade psychotique mais atténuent considérablement les manifestations de sa maladie.

Bien que tous les neuroleptiques aient des caractéristiques communes, on utilise des produits plus sédatifs lorsque les symptômes maniaques prédominent et des produits incisifs lorsque l’autisme prédomine. Les neuroleptiques récents, dits atypiques (Voir « Sérotonine, sérotoninomimétiques, antagonistes ») sont de plus en plus utilisés.

Les neuroleptiques sont utilisés dans le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette (tics).

La posologie du neuroleptique choisi pour un traitement au long cours doit être réduite jusqu’à obtenir une amélioration suffisante avec la dose la plus faible.

Présentations pharmaceutiques

• Phénothiazines
  

  Chlorpromazine	LARGACTIL* Cp 25 et 100 mg, Sol buv, Inj
  Lévomépromazine	NOZINAN* Cp 25 et 100 mg, Sol buv, Inj
  Cyamépromazine	TERCIAN* Cp 25 et 100 mg, Sol buv, Inj
  Propériciazine	NEULEPTIL* Gélules 10 mg, Cp 25 mg, Sol buv
  Fluphénazine	MODITEN* Cp 25 et 100 mg, Sol buv
  Pipotiazine	PIPORTIL* Cp, Sol buv

• A rapprocher des phénothiazines
  

  Flupentixol	FLUANXOL* Sol buv, Inj
  Zuclopentixol	CLOPIXOL* oral, Cp à 10mg, sol buvable

• Butyrophénones
  

  Halopéridol	HALDOL* Cp 1, 5 et 20 mg, Sol buv 0,5; 2; 20 mg/ml, Inj
  Pipampérone	DIPIPÉRON* Cp, Sol buv
  Dropéridol	DROLEPTAN* Inj

• A rapprocher des butyrophénones
  

  Pimozide

  ORAP* Cp 1 et 4 mg

• Benzamides
  

  Sulpiride	DOGMATIL* Cp, gélules, Sol buv, Inj
  Amisulpride	SOLIAN* Cp 50 et 200 mg, Inj
  Tiapride	TIAPRIDAL* Cp, Inj

• Neuroleptiques autres dits atypiques
  

  Loxapine	LOXAPAC* Cp 25 et 50 mg, Sol buv, Inj ADSUVE*   pour inhalation, action rapide
  Carpipramine	PRAZINIL* Cp
  Clozapine	LEPONEX* Cp 25 et 100 mg
  Olanzapine	ZYPREXA* Cp 5, 7,5, 10 mg, Inj ZYPPEXA VELOTAB* Cp 5, 10, 15, 20 mg
  Rispéridone	RISPERDAL* Cp 1, 2, 4 mg Sol buv
  Aripiprazole	ABILIFY*  Cp, In
  Quétiapine	XEROQUEL*LP   Cp
  Asénapine	SYCREST*,  Cp

• Neuroleptiques retard
  • par voie injectable
    

    Halopéridol	HALDOL DECANOAS*
    Flupentixol	FLUANXOL LP* 20 et 100 mg
    Zuclopentixol	CLOPIXOL action prolongée* CLOPIXOL action semi-prolongée*
    Pipotiazine	PIPORTIL RETARD* 25 et 100 mg
    Fluphénazine	MODÉCATE* 25 et 125 mg MODITEN action prolongée* 25 et 100 mg
    Perphénazine	TRILIFAN RETARD*
    Rispéridone	RISPERDALCONSTA* L.P.

Compte tenu des multiples présentations pharmaceutiques de chaque spécialité de neuroleptique, la quantité de produit actif pouvant varier de 1 à 20 par unité de prise, le médecin qui renouvelle une prescription doit s’assurer de la présentation utilisée par le malade pour éviter une erreur par excès ou par défaut.

Effets indésirables

Les neuroleptiques ont de nombreux effets indésirables. Ceci ne doit pas empêcher leur prescription lorsqu’ils sont nécessaires pour contrôler un état psychotique, mais conduire à une adaptation de leur posologie.

1. Neurologiques
   • Sédation, somnolence.
   • Dyskinésies aiguës : manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces manifestations, liées au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum, sont angoissantes mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens de type anticholinergique comme le trihexyphénidyle (Artane*). La fréquence des dyskinésies aiguës est beaucoup plus faible avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone qu’avec les neuroleptiques classiques.
   • Dyskinésies tardives, ou dyskinésies facio-bucco-linguo-masticatrices, apparaissant après un traitement prolongé par des doses élevées de neuroleptiques, à ne pas confondre avec les dyskinésies aiguës. Ces mouvements anormaux persistent longtemps après l’arrêt des neuroleptiques, arrêt qui peut d’ailleurs les aggraver. Ils ne sont pas améliorés par les antiparkinsoniens de type trihexyphénidyle.
   • Pseudo-parkinsonisme avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos et d’attitude, rigidité, hypertonie cédant par à-coups. L’incidence de ces effets est nettement moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.
   • Akathisie ou impossibilité de rester immobile.
   • Hyperthermies rares mais graves, accompagnées d’une rigidité musculaire qu’on appelle syndrome malin des neuroleptiques et dont le mécanisme est complexe et mal élucidé.
   • Abaissement du seuil épileptogène et convulsions, par exemple avec la clozapine.
   • Syndrome confusionnel : l’effet atropinique de certains neuroleptiques favorise l’apparition d’états confusionnels.
   • Passivité et peut-être un certain état dépressif.
2. Digestifs
   • Sécheresse de la bouche que l’on tente de réduire par la prise d’anétholtrithione ou SULFARLEM*.
   • Hypersalivation avec la clozapine.
   • Constipation, liée souvent à leurs effets atropiniques accessoires.
3. Cardiovasculaires
   • Hypotension orthostatique.
   • Troubles électrocardiographiques. Un allongement de l’espace QT a été observé lors de l’utilisation par voie injectable de neuroleptiques tels que le dropéridol qui n’est plus disponible en France et le sultopride dans le traitement des états d’agitation.
   • Le rôle possible des neuroleptiques dans certaines morts subites a été évoqué.
4. Endocriniens
   • Hyperprolactinémie à l’origine de galactorrhée, gynécomastie, aménorrhée, baisse de la libido, troubles de l’érection et de l’éjaculation.
   • Prise de poids, notamment avec les neuroleptiques atypiques.
5. Réactions allergiques
   • Photosensibilisation.
   • Troubles sanguins : thrombopénie, agranulocytoses, en particulier lors des traitements par la clozapine. Un neuroleptique atypique comme la clozapine ne provoque guère d’effets extrapyramidaux de type dyskinésies aiguës ou tardives, ni d’hyperprolactinémie, malheureusement, il entraîne fréquemment des agranulocytoses.
6. Tératogenèse

   Les anciens neuroleptiques de type chlorpromazine ne sont pas tératogènes.

En dépit de cette longue liste d’effets indésirables, les neuroleptiques sont les seuls médicaments efficaces dans les états psychotiques et il est préférable de les prescrire dès le début de la maladie plutôt qu’après une longue période d’évolution.

Les neuroleptiques n’entraînent pas de dépendance psychique, ce qui se conçoit assez bien dans la mesure où la stimulation dopaminergique intervient dans les phénomènes de récompense et qu’ils ont un effet antidopaminergique.

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