On distingue deux DNA topo-isomérases : la topo-isomérase I qui coupe et ressoude un seul brin de DNA, et la topo-isomérase II qui coupe à la fois les deux brins de DNA et les ressoude dans une conformation différente après modification de sa torsion.
Parmi les inhibiteurs de topo-isomérase I, on peut citer les camptothécines qui ont des effets antinéoplasiques certains, mais aussi des effets indésirables importants. On cherche à obtenir des dérivés des camptothécines mieux tolérés tels que l’irinotécan.
L’irinotécan est un dérivé hémisynthétique des campothécines qui est, lui-même et surtout l’un de ses métabolites, un inhibiteur puissant de la topo-isomérase I. En réalité l’irinotécan se fixe au complexe de clivage formé par la topoisomérase I et le DNA et inhibe la religature des fragments de DNA.
Il est utilisé dans le traitement des cancers colorectaux qui échappent à l’effet de l’association 5-fluoro-uracile/acide folinique. Il s’administre en perfusion intraveineuse au rythme d’une toutes les trois semaines. Lors de la perfusion, l’effet indésirable le plus marqué est un syndrome cholinergique que l’on essaie de prévenir par l’administration d’atropine. Un ou plusieurs jours après la perfusion, apparaissent fréquemment une diarrhée, fébrile ou non, et une neutropénie.
Le topotécan, inhibiteur de la DNA topoisomérase I, empêche en fait la resoudure du brin de DNA clivé et la replication. Il est prescrit dans le traitement du cancer de l’ovaire métastatique. Ses principaux effets indésirables sont hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie) et digestifs.
Les inhibiteurs de la topo-isomérase II ayant un effet antinéoplasique peuvent se subdiviser en deux groupes, ceux qui ont, en outre, un effet intercalant, comme l’amsacrine et les anthracyclines, que nous avons vus précédemment, et ceux qui n’en n’ont pas, comme l’étoposide et le téniposide.
L’étoposide et le téniposide sont des dérivés semi-synthétiques de la podophyllotoxine, utilisés en association dans divers protocoles de chimiothérapie (leucémies, lymphomes malins).
Étoposide
L’étoposide empêche l’entrée en mitose des cellules tumorales en inhibant la topo-isomérase II, ce qui conduit à une modification de la conformation du DNA. Il est utilisé dans le traitement des tumeurs du testicule en association avec la bléomycine et le platine, et dans les leucémies aiguës ainsi que les cancers bronchiques à petites cellules.
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Ses effets indésirables sont essentiellement hématologiques : leucopénie, trombopénie.
Téniposide
Le téniposide a des propriétés proches de celles de l’étoposide. Ses principales indications sont la maladie de Hodgkin, les tumeurs cérébrales et les tumeurs de la vessie. Il n’est plus commercialisé en France.
