Endothélines et antagonistes

Endothélines

Les endothélines sont des polypeptides formés d’une chaîne de 21 acides aminés comportant deux ponts disulfures reliant des molécules de cystéine. On distingue les endothélines de typeI, II et III, l’endothéline I étant la plus importante, se différenciant par certains de leurs acides aminés. Elles agissent sur au moins deux types de récepteurs appelés ETA et ETB.

Les endothélines sont formées essentiellement par l’endothélium vasculaire. Elles sont de plus présentes dans diverses glandes endocrines comme les gonades et la corticosurrénale. Leur formation s’effectue à partir de prépropeptides, la préproendothéline, qui sont hydrolysés par des endopeptidases en pro-endothélines (39 acides aminés) qui, sous l’influence de l’enzyme de conversion des endothélines, enzyme à zinc, donnent les endothélines.

Une augmentation des endothélines plasmatiques peut être observée au cours des hypertensions artérielles, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque, la maladie de Raynaud.

Les endothélines libérées activent les récepteurs de type A et de type B :

  • Type A, situés sur les fibres vasculaires lisses qui se contractent par activation de la phospholipase C (voir Récepteurs membranaires), il y a vasoconstriction et un effet mitogène.
  • Type B,
    • présents au niveau des fibres vasculaires lisses : leur activation donne une vasoconstriction
    • présents au niveau des cellules endothéliales : leur activation conduit à la libération de monoxyde d’azote, NO, et de prostacycline qui, entre autres effets, entraînent une vasodilatation.

C’est l’effet vasoconstricteur qui est prédominant.

Effets cardiovasculaires

Les endothélines, en agissant sur des récepteurs ETA et ETB, provoquent une vasoconstriction importante et de longue durée, y compris au niveau des artères coronaires et des artères pulmonaires. Cette longue durée d’action contraste avec leur demi-vie très courte, de l’ordre de la minute. La vasoconstriction peut être précédée d’une hypotension de très courte durée dont on connaît mal le mécanisme.

Elles augmentent le rythme (chronotrope positif) et la force de contraction (inotrope positif) du coeur.

Comme l’angiotensine, elles pourraient, par effet de type mitogène, favoriser le développement de l’hypertrophie cardiaque et de l’athérosclérose.

Autres effets

 Les endothélines, probablement bronchoconstrictrices, ne semblent pas jouer un rôle déterminant dans l’asthme. Elles contractent les fibres intestinales.

 Les endothélines provoquent la libération d’autres médiateurs tels que le monoxyde d’azote (NO), certaines prostaglandines (prostacycline), le facteur natriurétique atrial.

Les endothélines semblent agir par l’intermédiaire des protéines G et de la phospholipase C et des phospho-inositides. La libération du calcium intracellulaire serait à l’origine des effets observés; elles inhibent également l’activité de l’adénylcyclase.

Compte tenu des effets le plus souvent néfastes des endothélines, on recherche actuellement des inhibiteurs de leur synthèse, en particulier des inhibiteurs de l’enzyme de conversion des endothélines, et des antagonistes spécifiques de leurs récepteurs.

Antagonistes des endothélines

Sur le plan pharmacologique, pour réduire les effets de l’endothéline, il est possible

  • soit de diminuer sa formation, par inhibition de l’enzyme de conversion de l’endothéline par exemple, mais il n’y a pas encore de médicament de ce type dans le commerce
  • soit de réduire directement ses effets par inhibition de ses récepteurs. Le premier médicament de ce groupe est le bosentan.

Le bosentan est un antagoniste des récepteurs de type A et B de l’endothéline I, ETA et ETB (ET pour endothélines) mais il a une affinité environ 50 fois plus importante pour les récepteurs de type A que pour ceux de type B. La dénomination commune internationale des antagonistes des récepteurs des endothélines se termine par « sentan ».

La bioformation de l’endothéline et le mécanisme d’action du bosentan sont résumés dans le schéma ci-dessous.

Le bosentan, antagoniste des récepteurs ETA et ETB de l’endothéline, inhibe la vasoconstriction induite par l’endothéline endogène dont la formation est augmentée dans différents états pathologiques. Administré par voie buccale, il entraîne une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique. Ce résultat laisse supposer que l’endothéline participerait à la genèse de l’hypertension artérielle. Le bosentan diminue également l’hypertension artérielle pulmonaire et, en pratique, sa seule indication actuellement reconnue est l’hypertension artérielle pulmonaire. Sa prescription est réservée aux médecins connaissant cette maladie particulière.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450 en 3 métabolites dont un est responsable de l’activité pharmacologique. Le bosentan est un inducteur enzymatique des cytochromes CYP2C9 et CYP3A4, ce qui explique la possibilité de nombreuses interactions médicamenteuses répertoriées dans le RCP.

Bosentan

TRACLEER* Cp 62,5 et 125 mg

Parmi les effets indésirables fréquents du bosentan, citons les céphalées et rappelons qu’un suivi des enzymes hépatiques ALAT et ASAT est nécessaire pour détecter une toxicité hépatique.

Le sitaxentan (ou sitaxsentan) et l’ambrisentan sont des antagonistes sélectifs des récepteurs ETA de l’endothélium-1 ayant l’indication traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Ambrisentan VOLIBRIS* Cp à 5 mg

Additif décembre 2010 : Le sitaxentan commercialisé sous le nom de Thelin* a été retiré du commerce au niveau international en raison de sa toxicité hépatique.