Applications thérapeutiques de l’acide glutamique

On peut distinguer des glutamino- modulateurs à effet direct qui agissent sur les récepteurs en les inhibant ou en les activant et à effet indirect qui modifient la concentration de glutamate au niveau de la synapse (par modification de sa synthèse, de sa libération ou de sa recapture).

Glutaminomimétiques

Les glutaminomimétiques pourraient améliorer l’apprentissage et la mémorisation, mais leurs autres effets liés à la dépolarisation cellulaire sont dans l’ensemble indésirables.

Le glutamate lui-même a été utilisé entre 1950 et 1960 en vue d’améliorer la mémoire et traiter les retards mentaux, sans résultat probant d’ailleurs. Son utilisation a été arrêtée lorsqu’il a été montré que son administration à de jeunes animaux entraînait des troubles nerveux et endocriniens ainsi que des lésions de la rétine.

Des substances comme la ß-N-oxalyl-amino-L-alanine présente dans une plante, Lathyrus sativus, et la ß-N-méthyl-amino-alanine présente dans les graines d’une autre plante, qui sont des activateurs des récepteurs du glutamate, peuvent être à l’origine de dégénérescences neuronales, dont l’une est appelée lathyrisme.

Inhibiteurs de la libération de glutamate

La lamotrigine est un antiépileptique qui inhibe l’ouverture des canaux sodiques voltage-dépendants et la libération de glutamate (Voir « Sodium et médicaments ».).

Antagonistes du glutamate

Comme nous l’avons vu, un certain nombre de substances (zinc, magnésium) ou de médicaments antidépresseurs tricycliques peuvent inhiber partiellement les récepteurs glutaminergiques.

Des antagonistes du glutamate sont commercialisés ou en cours d’étude. Ils pourraient être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson où ils diminueraient notamment l’akinésie et la rigidité, dans celui des accidents vasculaires cérébraux, de certaines épilepsies, de certains troubles psychiatriques et de la maladie d’Alzheimer.

Le riluzole a plusieurs propriétés pharmacologiques : un effet inhibiteur de la libération de glutamate, un effet antagonistedes récepteurs ionotropiques NMDA et kaïnate du glutamate et un effet inhibiteur des canaux sodium voltage-dépendant. Le riluzole est indiqué dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot (motor neuron disease) dont il ralentit un peu l’évolution. L’élévation des transaminases hépatiques est l’un des principaux effets indésirables du riluzole. Sa prescription initiale est réservée aux neurologues. Il s’agit d’un médicament très coûteux.

Riluzole

RILUTEK* Cp pelliculé 50 mg

La mémantine, est chimiquement un dérivé du noyau adamantane. Sa structure se rapproche de celle l’amantadine ou Mantadix*, utilisée comme antiparkinsonien et antigrippal. La mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA . Elle a comme indication le traitement des formes modérément sévère à sévère de la maladie d’Alzheimer dont elle atténue certains symptômes. Sa posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale. Sa prescription initiale est réservée aux médecins spécialisés en neurologie, psychiatrie ou gérontologie.

Mémantine Ebixa*, Cp à 10 mg, Sol buvable

La phencyclidine, la kétamine et la tilétamine sont des inhibiteurs des récepteurs NMDA : ils pénètrent à l’intérieur des canaux de ces récepteurs lorsqu’ils sont ouverts et les obstruent.. On ne sait pas si tous leurs effets cliniques résultent de cette inhibition. La phencyclidine a été essayée dans les années 1950 comme anesthésique général mais rapidement abandonnée pour divers effets indésirables dont un délire post-opératoire avec hallucinations. Dès les années 1970, elle a été utilisée comme drogue : elle entraînait divers troubles dont certains rappelaient ceux de la schizophrénie avec parfois un comportement aggressif.

La kétamine  est utilisée comme anesthésique intraveineux d’action rapide et de courte durée; elle a été commercialisée sous le nom de Kétalar* et maintenant en France sous le nom de Kétamine Panpharma*. Elle entraine une stimulation du sympathique avec libération de catécholamines. Chez certains malades elle peut provoquer des phénomènes dits psychomimétiques (hallucinations, désorientation) lors du réveil. Elle est aussi utilisée en médecine vétérinaire.

La tilétamine n’est pas été utilisée en médecine humaine mais elle l’est en médecine vétérinaire sous le nom de Zolétil*.

La kétamine et la tilétamine , commercialisées comme anesthésiques vétérinaires, sont parfois détournées de leur usage et utilisées comme drogues. Elles sont inscrites sur la liste des stupéfiants. L’agitation ou les troubles de type psychotique provoqués par la prise de ces substances sont traités par le diazépam ou un neuroleptique, l’olanzapine serait plus efficace que l’halopéridol.

Antagonistes du récepteur glycine du complexe NMDA.

Dans la mesure où l’activation du récepteur glycine du complexe NMDA est indispensable à l’action du glutamate, l’inhibition du récepteur glycine inhiberait l’ouverture du récepteur-canal.