Acétylcholinomimétiques directs

Les acétylcholinomimétiques, appelés aussi cholinomimétiques, sont des produits qui reproduisent les effets de l’acétylcholine, de façon directe ou indirecte.

Certains pénètrent facilement dans le cerveau et ont des effets centraux prédominants. D’autres y pénètrent mal et ont des effets périphériques prédominants. De là dépendront leurs indications thérapeutiques respectives.

Les cholinomimétiques directs produisent leurs effets en agissant eux-mêmes sur les récepteurs cholinergiques. Alors que l’acétylcholine active tous les types de récepteurs cholinergiques, d’autres cholinomimétiques agissent préférentiellement sur un type donné de récepteurs cholinergiques, soit muscariniques, soit nicotiniques.

Les cholinomimétiques directs utilisés en thérapeutique sont, outre l’acétylcholine, la carbaminoylcholine, la pilocarpine, l’acéclidine et la nicotine.

Acétylcholine

L’acétylcholine n’est pas utilisée par voie générale mais seulement en solution intra-oculaire pour l’obtention rapide d’un myosis au cours de la chirurgie oculaire.

 

Acétylcholine

MIOCHOLE* Sol intra-oculaire

Carbachol

Par remplacement de l’acide acétique de la molécule d’acétylcholine par l’acide carbamique on obtient le carbachol ou carbaminoylcholine qui est relativement résistant aux cholinestérases et devient ainsi plus actif mais aussi plus toxique. Il possède des actions muscariniques et nicotiniques. Il a été utilisé par voie locale, sous forme de collyre, dans le traitement du glaucome mais, en raison de sa toxicité, il ne l’est plus.

Béthanéchol

Le béthanéchol ou carbamylméthylcholine a des effets essentiellement muscariniques et stimule la motricité gastro-intestinale et vésicale. Il peut être obtenu par ATU pour le traitement du reflux gastro-oesophagien du nourrisson Dans d’autres pays il est utilisé dans le traitement de l’atonie vésicale en stimulant la miction.

Pilocarpine

La pilocarpine, alcaloïde d’origine végétale, aux propriétés essentiellement muscariniques, provoque une hypersécrétion sudorale et salivaire. Actuellement, la pilocarpine est surtout utilisée sous forme de collyre dans le traitement du glaucome où elle agit en favorisant l’écoulement de l’humeur aqueuse par le trabeculum puis le canal de Schlemm du fait de la diminution du diamètre de l’iris. Elle est également utilisée par voie générale dans le traitement des hyposialies. Elle est présente dans plusieurs spécialités pharmaceutiques.

 

Pilocarpine

ISOPTO-PILOCARPINE* Collyre
SALAGEN* Cp à 5 mg 

Acéclidine

L’acéclidine est un cholinomimétique de synthèse, utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome et agissant par le même mécanisme que la pilocarpine.

Nicotine

La nicotine est un alcaloïde du tabac qui passe dans la fumée. Elle stimule les récepteurs nicotiniques des ganglions du système nerveux autonome et du cerveau, mais peut les paralyser à doses très élevées. Elle est utilisée comme médicament et comme insecticide.

Action sur le système nerveux autonome : effet ganglionnaire

La nicotine, dans un premier temps et à doses faibles, stimule les récepteurs ganglionnaires du système nerveux autonome, ce qui se traduit par la libération d’acétylcholine par les terminaisons cholinergiques, et de noradrénaline par les terminaisons adrénergiques et la glande médullosurrénale. C’est seulement à doses très élevées qu’elle inhibe la transmission ganglionnaire.

Action cardiovasculaire

L’analyse des modifications cardiovasculaires produites par la nicotine chez un animal anesthésié rend compte de la complexité de ses effets. Une injection intraveineuse de nicotine à dose moyenne provoque successivement :

  1. une hypotension par stimulation du ganglion parasympathique avec libération d’acétylcholine qui ralentit le cœur et diminue la force de ses contractions. Cette hypotension est supprimée par l’atropine.
  2. une hypertension artérielle par stimulation du ganglion sympathique et libération de catécholamines, à l’origine d’une stimulation cardiaque et d’une vasoconstriction. Cette hypertension est inhibée par les adrénolytiques a.

L’antagoniste sélectif de l’ensemble des effets stimulants de la nicotine sur le système nerveux autonome est un ganglioplégique de type penthonium, qui agit au niveau de la synapse interneuronale (Voir « Synapses du système nerveux autonome »).

Lorsque la nicotine est administrée à plusieurs reprises et d’une manière rapprochée, ses effets s’atténuent puis disparaissent : il y a tachyphylaxie; c’est la composante parasympathique, c’est-à-dire hypotensive, qui s’atténue et disparaît avant la composante sympathique, c’est-à-dire hypertensive.

Ce n’est qu’avec des doses extrêmement élevées que l’on parvient à la paralysie des ganglions sympathiques, ce qui se traduit par un abaissement de la pression artérielle.

Action sur les fibres lisses et les sécrétions

La nicotine provoque des nausées, des vomissements, comme on peut l’observer lors des premières cigarettes, et une augmentation du péristaltisme intestinal au stade de stimulation. A doses très élevées apparaît une diminution du tonus et de la motilité (stade de paralysie).

Selon les doses, la nicotine stimule ou inhibe diverses sécrétions digestives et cutanées.

Action sur la plaque motrice : transmission neuromusculaire

L’effet de la nicotine sur les récepteurs cholinergiques de la synapse neuromusculaire est beaucoup moins important que celui qu’elle exerce sur le ganglion du système nerveux autonome. La nicotine à faible dose favorise la transmission neuromusculaire, ce qui se traduit par des fasciculations des muscles squelettiques; à dose élevée, elle tend à l’inhiber.

Action sur le système nerveux central

La nicotine et le tabac, par leur effet stimulant, semblent améliorer l’attention dans les tâches monotones et faciliter la mémorisation. La nicotine a, de plus, une action anxiolytique et antinociceptive.

Elle diminue l’activité de la monoamine oxydase cérébrale, ce qui expliquerait peut-être la moindre fréquence de la maladie de Parkinson chez les fumeurs, comparée à celle des non fumeurs.

Son utilisation entraîne une tolérance à ses effets, ce qui conduit les fumeurs à augmenter leur consommation ; elle entraîne aussi, par augmentation de la libération de dopamine, une dépendance qui rend difficile son arrêt.

Les symptômes de sevrage apparaissent habituellement quelques heures après son arrêt, sont à leur maximum en quelques jours et durent environ un mois.

A forte dose, la nicotine provoque des tremblements et des convulsions. Différentes substances, en particulier les antiparkinsoniens, peuvent inhiber ces manifestations.

Par ailleurs, la nicotine possède une action antidiurétique par stimulation de la libération de l’hormone antidiurétique.

Action sur la respiration

Par stimulation des chémorécepteurs du sinus carotidien, la nicotine peut entraîner des modifications de la respiration, bien mises en évidence par injection intraveineuse chez l’animal (apnée, stimulation, apnée). A dose toxique, on observe une dépression respiratoire pouvant aller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Toxicité

La voie habituelle d’absorption de la nicotine est la voie respiratoire chez les fumeurs actifs et passifs, mais une absorption digestive de nicotine présente dans certains aliments d’origine végétale est possible. Une cigarette contient de 6 à 11 mg de nicotine dont 1 à 3 mg seront absorbés par voie pulmonaire.

La nicotine existe aussi sous forme concentrée dans certains insecticides et, en raison de ses propriétés caustiques, elle est rapidement absorbée par toutes les voies (voie orale, muqueuse et même cutanée) et peut donner lieu à des intoxications d’autant plus graves qu’elle touche des sujets non fumeurs, en raison de l’absence de tachyphylaxie.

Chez le fumeur, la nicotine semble responsable d’une certaine vasoconstriction périphérique et d’une élévation de la pression artérielle systolique et diastolique. Le tabac est déconseillé en cas de maladie cardiovasculaire car son utilisation augmente les risques d’accidents cardiovasculaires.

Enfin, rappelons que le tabac augmente considérablement le risque de cancer des voies respiratoires, mais parmi les quatre mille substances, environ, présentes dans la fumée de tabac, la nicotine n’est pas le composant responsable de la cancérisation.

Utilisation thérapeutique

La nicotine est utilisée pour faciliter l’arrêt du tabac. Elle est commercialisée sous forme de gomme à mâcher et de dispositifs d’administration transdermique qui assurent une absorption meilleure et plus régulière que la prise par voie buccale. La prise de nicotine diminue le besoin de fumer et peut faciliter l’arrêt du tabac, mais elle ne provoque pas de réaction de répulsion vis-à-vis de lui. Il faut donc avertir les malades qu’ils doivent cesser de fumer volontairement.

 

Nicotine

NICORETTE* Gomme à mâcher, Dispositif transdermique, Inhaleur
NICOTINELL* Gomme à mâcher, TTS
NICOPACH*

Varénicline

La varénicline, dont la structure chimique dérive de celle de la cytisine, est, comme la nicotine, un agoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine dont la stimulation, entre autres effets, augmente la libération de dopamine au niveau de certaines structures cérébrales.

Les principales études cliniques de la varénicline utilisée pour faciliter l’arrêt du tabac ont été faites comparativement soit à un placebo, soit au bupropion à libération prolongée, mais pas comparativement à la nicotine.

Le mécanisme d’action de la varénicline étant globalement le même que celui de la nicotine il faudra évaluer ses avantages et inconvénients et son prix par rapport à ceux de la nicotine dont on a une longue expérience.

Varénicline

 

Varénicline

Champix Cp à 0,5 et 1 mg

Parmi les effets indésirables particuliers de la varénicline, on peut signaler l’apparition dans les premiers jours où les premières semaines du traitement d’une humeur dépressive, d’idées suicidaires et de troubles du comportement.  Les auteurs notent toutefois qu’il peut être parfois difficile de faire la part de ce qui revient à l’arrêt du tabac, de ce qui relève de la prise de varénicline.

En pratique, il faut être attentif auxeffets indési rables de la varénicline. En cas de doute, il est préférable de recourir à la nicotine qui existe sous diverses préparations commerciales.

Remarques :

Des analogues de la nicotine pourraient avoir un intérêt dans le traitement de certains troubles de mémoire.
L’épibatidine est un alcaloïde agoniste très puissant des récepteurs nicotiniques qui a une activité antinociceptive.