Modificateurs du métabolisme de l’acide arachidonique

Beaucoup d’effets des prostaglandines et des leucotriènes sont indésirables dans des circonstances déterminées. Sur le plan pharmacologique, on dispose d’inhibiteurs de leur synthèse et d’antagonistes susceptibles d’inhiber leurs effets.

On peut envisager l’inhibition plus ou moins spécifique des différentes enzymes impliquées dans le métabolisme de l’acide arachidonique. Les inhibiteurs de la cyclooxygénase actuellement les plus connus et les plus utilisés sont étudiésl dans ce chapitre. On peut également modifier l’apport des acides gras dans l’alimentation.

Modification de l’apport d’acides gras

Le métabolisme des prostanoïdes peut être modifié par l’alimentation.

Le remplacement de l’acide arachidonique présent dans les viandes par des acides gras w3 comme l’acide eicosapenténoïque présent dans l’huile de poisson conduit à une synthèse accrue de PGI3 et de thromboxane A3. Il se trouve que la PGI3 a une activité importante alors que le TXA3 est peu actif. Ainsi, l’acide eicosapentenoïque a un effet de type PGI3, similaire à celui de PGI2.

L’enrichissement de l’alimentation en huile de poisson a un effet favorable dans la prévention des accidents vasculaires et pourrait peut-être atténuer certains états dépressifs et réduire l’importance de certaines manifestations rhumatismales. Des résultats intéressants ont été obtenus dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par la prise d’acide gamma-linolénique qui est métabolisé en di-homo-gamma-linolénique, conduisant à une synthèse préférentielle de PGE. L’enrichissement de l’alimentation en acides gras insaturés semble réduire les réactions inflammatoires et le rejet de greffes. On peut dès lors se demander si cette modification de l’apport d’acides gras si elle devient excessive ne pourrait pas réduire aussi certains mécanismes de défense de l’organisme.

Des études, faites surtout chez l’animal, montrent que des modifications de l’apport de certains acides gras peuvent ralentir la croissance de certaines tumeurs mais il est difficile d’extrapoler ces résultats chez l’homme.

Il existe des préparations riches en acides gras polyinsaturés n3 comme le MAXÉPA* à prendre par voie buccale et l’OMÉGAVEN* pour perfusion intraveineuse.

Inhibiteurs de la phospholipase A2

Les inhibiteurs de la phospholipase A2 utilisés actuellement sont les glucocorticoïdes qui agissent indirectement par l’intermédiaire de la lipocortine (Voir « Glucocorticoïdes ».). Il existe d’autres peptides inhibant la phospholipase A2 appelés antiflammines.

Des études sont en cours pour obtenir des inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2, non peptidiques et actifs par voie orale.

Inhibiteurs de la thromboxane synthase

Au lieu d’inhiber la cyclooxygénase ce qui entraîne à la fois une diminution de la synthèse des prostaglandines et de la prostacycline considérées comme bénéfiques, et des thromboxanes considérées comme néfastes, il apparaît plus souhaitable d’inhiber sélectivement la thromboxane synthase, enzyme responsable de la synthèse de thromboxane A2. Pour le moment, il n’y a pas de médicament inhibant sélectivement la thromboxane synthase, mais leur commercialisation au cours des prochaines années est probable.

Inhibiteurs des lipoxygénases

Comme les effets des leucotriènes sont, du moins à première vue, néfastes, l’inhibition de leur synthèse est souhaitable. De nombreux inhibiteurs des lipooxygénases sont actuellement en cours d’essai.

Le zileuton est un inhibiteur de la 5-lipoxygénase qui, en inhibant la synthèse des leucotriènes correspondants, a donné des résultats intéressants dans le traitement de l’asthme. Il a une courte durée d’action du fait de sa métabolisation rapide. Son principal effet indésirable serait l’élévation des transaminases avec risque d’hépatite.

L’esculétine, dérivé coumarinique extrait d’Aesculus hippocastanum, inhibe l’activité de la 12-lipooxygénase et a montré des effets antiprolifératifs sur certaines tumeurs expérimentales.

Inhibiteurs des cyclooxygénases, AINS

Les inhibiteurs des cyclooxygénases ont des propriétés anti-inflammatoires et comprennent le grand groupe des médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS auxquels on peut rattacher le paracétamol et la mésalazine. La majorité des AINS ont été découverts et utilisés en clinique bien avant que leur mécanisme d’action ne soit connu.

On peut distinguer les inhibiteurs mixtes des COX-1 et des COX-2 ou AINS conventionnels parce que les premiers commercialisés, les inhibiteurs des COX-2, appelés coxibs, et l’inhibiteur préférentiel des COX-3, le paracétamol.