Inhibiteurs de la synthèse des folates

L’organisme humain n’a pas les enzymes nécessaires pour synthétiser l’acide folique dont il a besoin. L’acide folique doit donc être apporté par l’alimentation. Dans ces conditions, un inhibiteur pur de la synthèse d’acide folique ne devrait pas avoir d’effets chez l’homme, cependant, en pratique, il en a parfois.

Différents germes, les bactéries, le Plasmodium, synthétisent eux-mêmes l’acide folique et l’inhibition de cette synthèse inhibe leur replication.

Les inhibiteurs de la synthèse d’acide folique ont des propriétés antibiotiques et antipaludiques.

L’acide folique peut être considéré comme formé d’un noyau ptérine, d’un acide para-aminobenzoïque et d’une ou plusieurs molécules de glutamate (Voir « Acide folique ».). En absence d’apport de folate par le milieu extérieur, les microorganismes doivent le synthétiser.

Les inhibiteurs de la synthèse d’acide folique comme les sulfamides, les sulfones et l’acide para-amino-salicylique sont des analogues structuraux de l’acide para-aminobenzoïque ou PABA avec lequel ils entrent en compétition lors de la synthèse d’acide folique qu’ils perturbent. Ils inhibent la dihydroptéroate synthétase, enzyme microbienne responsable de l’incorporation de l’acide para-aminobenzoïque dans l’acide dihydroptéroïque, précurseur de l’acide folique.

Sulfamides

Les sulfamides, ou sulfonamides sont des dérivés du para-amino-benzène sulfonamide.

En inhibant ou perturbant l’activité de la dihydroptéroate synthase, ils empêchent la synthèse d’acide folique nécessaire à la croissance de certaines bactéries.

Les micro-organismes sensibles à l’action des sulfamides utilisent le PABA pour synthétiser leur propre acide folique et un apport de PABA dans le milieu de culture peut s’opposer aux effets des sulfamides. Les micro-organismes qui peuvent utiliser l’acide folique du milieu extérieur ne sont pas sensibles aux sulfamides.

Les micro-organismes généralement sensibles aux sulfamides sont les streptocoques, Hemophilus influenzae, Nocardia, Actinomyces, Clamydia trachomatis, certaines souches de Plasmodium. Les méningocoques sont devenus résistants aux sulfamides.

Un grand nombre de sulfamides ont été retirés du commerce en raison de l’apparition d’une résistance à leur effet. Cette résistance s’explique par divers mécanismes, dont une production accrue de PABA par certains germes. Les sulfamides utilisés actuellement peuvent être classés en fonction de leurs caractéristiques pharmacocinétiques.

Sulfamides à effet systémique

Les sulfamides qui sont absorbés par le tube digestif diffusent dans l’ensemble de l’organisme et peuvent être utilisés pour traiter des infections générales. Certains s’éliminent dans l’urine à très forte concentration.

  • La sulfadiazine a été utilisée dans le traitement des infections à germes sensibles comme les streptocoques. Compte-tenu de sa courte demi-vie, il fallait quatre à six prises par 24 heures et surtout les germes sont devenus résistants à son action et elle n’est plus commercialisée dans la plupart des pays, sauf en usage local sous la forme de sulfadiazine-argent (Flammazine*, Flammacéruim*, plus cérium).
  • Le sulfaméthoxazole est utilisé comme antibactérien à large spectre, mais, pour éviter les résistances, il est associé au triméthoprime, inhibiteur de la DHFR.

    Sulfaméthoxazole + triméthoprime

    BACTRIM* Cp, Sol buv, Inj

  • Le sulfixoxazole, parfois appelé sulfafurazole, dont la demi-vie plasmatique est d’environ six heures, est indiqué dans le traitement des infections à Hémophilus influenzae, en association avec l’érythromycine.

    Sulfafurazole + érythromycine

    PÉDIAZOLE* Sirop enfant > 2 mois

  • La sulfadoxine est utilisée comme antipaludéen, associée à la pyriméthamine, inhibiteur de la DHFR.

    Sulfadoxine + pyriméthamine

    Fansidar* Cp, Inj

  • Le sulfaméthizol est un sulfamide à élimination urinaire. Il est absorbé par le tube digestif et diffuse dans l’organisme, mais sa caractéristique essentielle est d’être rapidement éliminé par le rein et d’être présent dans l’urine à très forte concentration. Il est utilisé dans le traitement des infections urinaires à colibacilles. Elle a été longtemps commercialisée sous le nom de Rufol*.

Sulfamide à usage local

  • À effet local digestif
    Les sulfamides comme la sulfaguanidine qui ne sont pas absorbés après administration orale peuvent être utilisés comme antidiarrhéique et désinfectant intestinal. Elle n’est plus commercialisée.

    Remarque

La sulfasalazine est hydrolysée dans l’intestin en sulfapyridine, sulfamide antibactérien et en acide 5-aminosalicylique qui a un effet anti-inflammatoire. C’est ce dernier qui est efficace dans le traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. On tend aujourd’hui à utiliser l’acide 5-amino-salicylique seul, non estérifié par la sulfapyridine (Voir « Anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS ».).
  • À effet local cutané
    Les produits utilisés en application cutanée sont la sulfanilamide et la sulfacétamide. Leur utilisation locale peut créer une sensibilisation à l’origine de réactions allergiques lors des prises ultérieures.

    Sulfacétamide

    ANTÉBOR* Lotion dermique

Effets indésirables

Les effets indésirables des sulfamides, qui restent relativement peu fréquents, sont des troubles sanguins : leucopénie, agranulocytose, et des troubles de type allergique : anémie hémolytique et réactions cutanéo-muqueuses le plus souvent banales mais parfois graves, de type Stevens-Johnson ou Lyell par exemple.

Sulfones

La fonction sulfone R1-SO2-R2 est à rapprocher de celle des sulfamides R-SO2-NH2.

La dapsone, ou 4,4′-diaminodiphénylsulfone, a le même mécanisme d’action que les sulfamides mais son activité antibiotique touche essentiellement le bacille de la lèpre qui tend actuellement à devenir résistant à son égard.

La dapsone est, lentement mais quasi-totalement, absorbée par le tube digestif après administration orale.

L’utilisation prolongée de la dapsone, comme cela est nécessaire dans le traitement de la lèpre, est à l’origine de certains d’effets indésirables :

  • méthémoglobinémie chez les patients déficients en NADH méthémoglobine réductase, anémie
  • exacerbation de la lèpre en début de traitement par libération possible de toxines. L’adjonction de fer à la dapsone pour réduire le risque d’anémie pourrait augmenter le risque infectieux.
  • troubles digestifs divers
  • troubles neurologiques : céphalées, insomnie, neuropathies.

    Dapsone

    DISULONE* Cp

Remarque

L’acide para-amino-salicylique ou PAS est actif contre le bacille tuberculeux mais il n’est plus utilisé dans le traitement de la tuberculose car il existe des médicaments plus efficaces : isoniazide, rifampicine, éthambutol, pyrazinamide. Cependant du fait de l’apparition de bacilles tuberculeux multi-résistants un recours au PAS n’est pas à exclure. La pénétration intra-bactérienne du PAS est passive et il faut des concentrations très élevées pour obtenir un effet bactériostatique. Le PAS est, comme les sulfamides, un analogue compétitif du PABA (acide para-amino-benzoïque). Il pourrait, en outre, inhiber la synthèse de mycobactines qui sont des chélateurs utilisés par le bacille tuberculeux pour prélever le fer dans le milieu extérieur.