Les glucocorticoïdes, cortisol et dérivés de synthèse comme la prednisone, la prednisolone, la dexaméthasone, la bétaméthasone, agissent essentiellementau niveau nucléaire, ce sont des effets génomiques .
Ces molécules pénètrent dans le cytoplasme des cellules cibles, se lient à une protéine cytoplasmique appelée récepteur qui change de conformation et le complexe hormone-récepteur ainsi formé pénètre dans le noyau où, sous forme de dimère, il module l’activité régulatrice de séquences de DNA appelées GRE (glucocorticoid-response elements) pour augmenter ou diminuer la transcription, c’est-à-dire la synthèse de RNA messagers et des protéines correspondantes. En réalité les glucocorticoïdes interagissent avec leur récepteur quand celui-ci se trouve dans un état conformationnel particulier qui existe quand il est lié aux protéines hsp 90 et hsp 70 (heat shock protein).
Le complexe glucocorticoïde-récepteur formé dans le cytoplasme neutralise en outre le NF-kB (nuclear factor-kB) activateur de la transcription de gènes à l’origine de molécules proinflammatoires (TNF-a, interleukines 1 et 2, cyclooxygénase 2) et de facteurs d’adhésion, ICAM (intercellular adhesion molecule).
De plus, les glucocorticoïdes neutralisent partiellement une protéine hétérodimérique appelée AP-1 (activator protein-1), formée des protéines Fos et Jun, qui active la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la synthèse de protéines proinflammatoires.
Par ces mécanismes, les glucocorticoïdes :
- augmentent la synthèse de protéines intracellulaires comme la lipocortine ou lipomoduline, classée parmi les annexines, qui inhibe la phospholipase A2, responsable de la libération d’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires. La diminution de l’acide arachidonique libre réduit la synthèse des prostaglandines, des thromboxanes, des leucotriènes, du PAF, ce qui explique au moins partiellement leurs propriétés anti-inflammatoires.
- diminuent la synthèse du TNF (tumor necrosis factor), de l’interleukine I, du t-PA (tissue plasminogen activator), des cyclooxygénases, des NO-synthases.
- augmentent la synthèse de métallothionéines, protéines riches en cystéine, présentes dans les organes comme le foie, le rein et aussi le cerveau et qui fixent électivement des métaux comme le zinc et le cuivre mais dont le rôle biologique reste à préciser.
- augmentent la synthèse de divers enzymes, la tyrosine-amino-transférase, la glutamine-synthétase et la glycérophosphate-déshydrogénase, par exemple.
Ces effets moléculaires sont à l’origine de leurs propriétés pharmacologiques connues depuis longtemps déjà :
- Effet anti-inflammatoire
- Les glucocorticoïdes réduisent les symptômes cliniques (dème, rougeur, chaleur, douleur) et biologiques (vitesse de sédimentation, fibrinogène) de l’inflammation. Ils agissent à la fois sur la phase initiale, vasculaire, et la phase tardive, cellulaire. Ils sont utilisés dans le traitement de diverses maladies rhumatismales.
- Effet anti-allergique
- L’effet anti-allergique des glucocorticoïdes, sans doute au moins partiellement la conséquence de leur effet anti-inflammatoire, est évident en clinique. Ils sont efficaces dans le traitement de l’asthme, l’dème de Quincke appelé désormais angio-dème, des laryngites aiguës par dème sous-glottique, de diverses manifestations allergiques cutanées.
- Effet immunosuppresseur
- Sans modifier les réactions antigène/anticorps elles-mêmes, les glucocorticoïdes, par leur effet anti-inflammatoire et leucocytaire, diminuent les réactions de rejet des organes greffés ainsi que les symptômes de diverses maladies à composante immunologique : lupus érythémateux, périartérite noueuse, dermatomyosite, sclérodermie et thyroïdite subaiguë.
- Action sur les éléments figurés du sang
- Les glucocorticoïdes, par des mécanismes complexes comportant notamment des phénomènes de redistribution entre tissus, diminuent le nombre des éosinophiles (test de Thorn), des lymphocytes T, des monocytes, et augmentent celui des polynucléaires neutrophiles. Ils peuvent en outre modifier l’activité de ces cellules.
- Action sur le thymus
- L’involution du thymus sous l’effet des glucocorticoïdes est connue depuis longtemps. L’effet des glucocorticoïdes, en particulier de la dexaméthasone, sur les thymocytes immatures pourrait résulter d’un effet apoptotique, c’est-à-dire d’une mort cellulaire programmée, par destruction du DNA. Les mécanismes exacts de cette apoptose sont mal connus : les glucocorticoïdes induiraient, au niveau du noyau, la synthèse d’endonucléases susceptibles de détruire le DNA. Ils augmenteraient aussi la concentration de calcium intracellulaire et inhiberaient la biosynthèse du cholestérol. Les cellules contiennent donc des mécanismes dont l’activation peut conduire à leur propre mort.
- Effet sur le métabolisme des glucides, des protides, des lipides et des électrolytes :
- Glucides :
- Les glucocorticoïdes ont une action hyperglycémiante (d’où leur nom) due à une augmentation de la production du glucose par formation de glycogène aux dépens des protides, c’est la néoglycogénèse, et par diminution de la consommation de glucose par les tissus périphériques. La surrénalectomie provoque une tendance à l’hypoglycémie et une grande sensibilité à l’effet de l’insuline. Par contre l’administration de glucocorticoïdes favorise l’apparition d’un diabète dit cortisonique, peu sensible à l’insuline.
- Protides :
- Lipides :
- Eau et Electrolytes Na/Ca :
- Les glucocorticoïdes comme le cortisol ont une action minéralocorticoïde discrète mais réelle, favorisant la rétention d’eau et de sodium et la fuite de potassium. Cependant dans certaines conditions cliniques, administrés à doses pharmacologiques, par exemple au cours des cirrhoses, ils peuvent produire une fonte des oedèmes.
- Les glucocorticoïdes augmentent l’élimination urinaire de calcium et de phosphore et diminuent l’absorption digestive de calcium, ce qui entraîne un déficit calcique. Ils augmentent la résorption de l’os et ralentissent sa formation
- Glucides :
