Les agonistes à effet allostérique modulent la sensibilité du récepteur GABA-A à l’effet du GABA. Il peuvent favoriser ou réduire l’effet du GABA, mais jusqu’à présent n’ont été retenus comme médicaments que ceux qui favorisaient l’effet du GABA. Ce sont principalement les benzodiazépines, les barbituriques et certains stéroïdes.
On distingue deux types de récepteurs des benzodiazépines (BZD) selon que leur activation par des agonistes :
- favorise l’effet du GABA, c’est-à-dire l’ouverture du canal Cl–. La quasi-totalité des BZD utilisées en thérapeutique sont des agonistes de ces récepteurs. Ils peuvent être considérés comme des ouvreurs des canaux chlorure GABA-dépendants.
- inhibe l’effet du GABA, c’est-à-dire tentent de s’opposer à l’ouverture du canal Cl–, on les appelle le plus souvent agonistes inverses.
Les molécules endogènes susceptibles d’agir sur les récepteurs des BZD n’ont pas été clairement identifiées. Les benzodiazépines sont des molécules de synthèse théoriquement non présentes dans l’organisme, bien qu’elles puissent être détectées dans certains tissus. Des ß-carbolines pourraient jouer un rôle de ligands endogènes.
Des antagonistes peuvent inhiber l’effet des agonistes : un neuropeptide d’origine endogène, appelé « diazepam binding inhibitor », s’oppose à la fixation des BZD et à leurs effets. Des substances d’origine exogène, comme le flumazénil et peut-être à un moindre degré la caféine, sont aussi des antagonistes.
Les récepteurs aux barbituriques ainsi qu’à certaines hormones stéroïdes comme les dérivés de la progestérone potentialisent également la réponse du récepteur GABA-A. L’effet sédatif de la progestérone, après sa transformation en alloprogestérone, s’expliquerait ainsi.
Des stéroïdes de synthèse dits neuroactifs pourraient avoir un intérêt dans le traitement de l’épilepsie, l’insomnie et l’anxiété.
