Sérotoninomimétiques
indirects
Les sérotoninomimétiques
indirects agissent par l'intermédiaire de la sérotonine endogène
en augmentant sa synthèse, ou en inhibant sa recapture ou
son catabolisme.
Par augmentation
de la synthèse
Le L-tryptophane et le
L-5-hydroxytryptophane sont les précurseurs de la sérotonine
utilisés comme régulateurs du sommeil et antidépresseurs.
Ils réduisent de plus l'appétit pour les glucides. Une alimentation
pauvre ou dépourvue de tryptophane accélère et aggrave les
rechutes dépressives et augmente l'agressivité ; on peut penser
qu'une alimentation riche en tryptophane aurait l'effet inverse.
On trouve du tryptophane dans divers aliments : œufs, viandes,
céréales, lait où il est présent surtout dans l'a-lactalbumine.
Le L-tryptophane a été
utilisé pendant plusieurs années surtout comme régulateur
du sommeil sans entraîner d'effets secondaires notables. L'apparition
du syndrome éosinophilie-myalgie lié à la prise de L-tryptophane était tout à fait inattendue. Deux explications
ont été avancées : présence dans
la préparation pharmaceutique d'un contaminant toxique,
dérivé du tryptophane et métabolisation
excessive du tryptophane chez certains sujets par la tryptophane
pyrrolase, conduisant à la kynurénine, l'acide picolinique
et l'acide quinolinique. Mais l‘"épidémie" de cas de syndrome d'éosinophilie-myalgie survenue dans les années 1990 n'a jamais reçu d'explication claire et la réalité de son existence a même été mise en doute. Par mesure de précaution on continue cependant à déconseiller l'usage du L-tryptophane et aussi du 5-OH-tryptophane dans les indications précédemment citées.
Le L-5-hydroxytryptophane,
appelé oxitriptan, reste disponible en France pour le traitement d'un
certain type de myoclonies postanoxiques.
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Oxitriptan ou L-5-hydroxytryptophane
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LÉVOTONINE*
Gélules |
Par inhibition de
la recapture : antidépresseurs
Les substances qui inhibent
spécifiquement la recapture de sérotonine par les neurones
sont désignées par le sigle ISRS, Inhibiteurs Spécifiques de la Recapture de Sérotonine et en anglais par SSRI, Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors. Les ISRS s'avèrent être
des antidépresseurs en clinique, mais leur mécanisme d'action
n'est pas totalement élucidé car leur effet antidépresseur
n'apparaît qu'en deux à trois semaines, alors que leur effet
inhibiteur de la recapture est immédiat. Ceci suppose l'intervention
de mécanismes complexes. Certains d'entre eux
ont également des propriétés anorexigènes.
Lorsque la recapture
de sérotonine est inhibée, sa concentration au niveau de la
synapse augmente. Cette augmentation entraîne des effets postsynaptiques
ainsi que présynaptiques, notamment une stimulation des récepteurs
5-HT1A,
ce qui réduit sa propre libération et vient en quelque sorte
contrecarrer l'inhibition de sa recapture. L'association à
un antidépresseur inhibiteur de la recapture de sérotonine
d'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A
présynaptiques augmente la libération de sérotonine. Le pindolol,
ß-bloquant et antagoniste non spécifique des récepteurs 5-HT1A
accélère et améliore l'effet des antidépresseurs inhibiteurs
de la recapture de sérotonine.
Les inhibiteurs spécifiques
de la recapture de 5-HT, ISRS,
sont la fluoxétine, la fluvoxamine,
la paroxétine, le citalopram, l'escitalopram et la sertraline.
Ils n'ont pas de propriétés atropiniques.
Outre leur utilisation
dans le traitement des états dépressifs où leur efficacité
est égale ou supérieure à celle des autres antidépresseurs,
les
ISRS
sont utilisés dans le traitement des troubles obsessionnels
compulsifs et des attaques de panique, la phobie sociale. Ils ont donné, notamment
la sertraline, des résultats appréciables dans le traitement
du syndrome de stress post-traumatique (viol, accident, catastrophe...).
La fluoxétine est l'antidépresseur
de type ISRS qui a été le plus utilisé. C'est un racémique, constitué
de deux énantiomères R et S, tous deux actifs, mais l'énantiomère
S est plus inhibiteur de la recapture de sérotonine que le
R. Son métabolite, la norfluoxétine, est également actif.
La demi-vie plasmatique de la fluoxétine est de quelques jours;
celle de son métabolite de près d'une dizaine de jours. De
plus, elles diffèrent d'un malade à l'autre. Ces longues demi-vies
expliquent que le plateau de concentration plasmatique ne
soit atteint chez certains malades qu'en plusieurs semaines
et que sa décroissance après l'arrêt du traitement soit lente.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la fluoxétine expliquent
que l'on ait proposé de l'utiliser comme antidépresseur en
ne l'administrant qu'une seule fois par semaine.
La fluoxétine est métabolisée
par le même type de cytochrome P-450 (CyP-2D6 et CyP-3A4)
que les neuroleptiques et les antidépresseurs tricycliques,
ce qui explique que leur administration simultanée à un même
malade entraîne une inhibition réciproque de leur métabolisme.
La fluoxétine a un effet
anorexigène et peut entraîner une perte de poids. Elle peut
être à l'origine de nausées, de nervosité et d'insomnie.
La prise de fluoxétine
pendant le premier trimestre de la grossesse ne semble pas
augmenter le risque de malformation chez l'enfant mais, prise
pendant le dernier trimestre, elle pourrait augmenter le risque
de complications périnatales.
L'efficacité et la tolérance
des autres inhibiteurs spécifiques de la recapture de sérotonine,
fluvoxamine, paroxétine, citalopram, sertraline, semblent
assez proches de celles de la fluoxétine.
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Fluoxétine |
PROZAC* Gélules
20 mg |
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Fluvoxamine |
FLOXYFRAL* Cp sécable 50
et 100 mg |
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Paroxétine |
DEROXAT* Cp sécable 20
mg, Sol buv
DIVARIUS* Cp sécable 20 mg |
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Citalopram |
SEROPRAM* Cp sécable20
mg, Sol buv, Inj. |
| Escitalopram |
SEROPLEX* Cp sécable 10 mg |
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Sertraline |
ZOLOFT* Gélules
25 et 50 mg |
Les inhibiteurs mixtes
de la recapture de sérotonine et de noradrénaline ont été
étudiés dans le chapitre Catécholamines.
L'extrait de millepertuis ou Hypericum perforatum (en anglais Saint John's wort) a une activité antidépressive. Un extrait de millepertuis s'est montré aussi efficace que la fluoxétine dans le traitement de dépressions moyennes. On pensait que la molécule active du millepertuis était l'hypericine mais il semblerait qu'il s'agisse de l'hyperforine qui inhibe la recapture de sérotonine. L'extrait de millepertuis est par ailleurs un inducteur enzymatique du cytochrome CYP3A4 et peut abaisser la concentration d'autres médicaments métabolisés par le même cytochrome. L'extrait de millepertuis est commercialisé en France sous les noms de Procalmil*, Arkogélules Millepertuis*, Elusanes Millepertuis*, spécialités non remboursées par la Sécurité Sociale, en vente libre en pharmacie.
Devant un état dépressif
reconnu, la décision d'utiliser un antidépresseur va de soi,
sans que l'on sache s'il est préférable de recourir à un inhibiteur
de la recapture de sérotonine ou de noradrénaline, car il
n'y a pas de symptômes cliniques ou biologiques permettant
de le déterminer. Dès lors, la fréquence et la gravité des
effets indésirables possibles de chaque produit doivent être
particulièrement prises en compte. Toutefois la tendance actuelle
privilégie les inhibiteurs de type sérotoninergique.
Le fait que les essais
comparatifs des antidépresseurs actuels donnent approximativement
le même pourcentage de succès (ou d'échecs) ne signifie pas
qu'ils sont semblables. En effet, ce ne sont pas nécessairement
les mêmes malades qui auraient répondu favorablement aux différents
traitements. Dès lors, pour un malade donné, une incertitude
quant au choix du meilleur médicament demeure.
Les antidépresseurs s'administrent
par voie buccale en augmentant progressivement
la posologie en début de traitement si cela est nécessaire,
en la maintenant ensuite pendant plusieurs semaines ou quelques
mois et en la réduisant progressivement en fin de traitement.
Les antidépresseurs mixtes s'administrent habituellement par
voie buccale mais un certain nombre d'entre eux existent sous
forme injectable et peuvent être administrés en perfusion
intraveineuse en début de traitement. Un antidépresseur, même
s'il est pris à la même posologie et dans les mêmes conditions,
peut être présent à des concentrations plasmatiques très différentes
d'un malade à l'autre.
Alors que l'inhibition
de la recapture des monoamines est effective dès le début
du traitement, l'effet antidépresseur n'apparaît qu'au bout
d'une, deux ou trois semaines de traitement continu. Le traitement
doit ensuite être poursuivi pendant quelques mois, voire beaucoup
plus.
En cas de non-effet d'un
antidépresseur pris à la posologie habituelle pendant un temps
suffisant, en absence de mesure de sa concentration plasmatique
ou de celle de son métabolite actif, on ne sait pas si la
dose prescrite est, pour ce malade, insuffisante ou si le
médicament est inefficace.
Si après adaptation de
sa posologie un antidépresseur reste inefficace, il est logique
de le remplacer par un autre. On peut proposer dans ce cas
de prescrire un antidépresseur ayant un mécanisme d'action
différent du premier, impact sérotoninergique ou noradrénergique.
L'association de lithium à un antidépresseur peut, dans les
cas rebelles, améliorer la réponse thérapeutique.
Remarque :
Effet anorexigène
- La fenfluramine
sous forme racémique ou sous forme de l'énantiomère D,
dexfenfluramine, en dépit de sa structure de type amphétaminique,
a au niveau du système nerveux central des effets sérotoninergiques
divers et complexes parmi lesquels une inhibition de la
recapture de sérotonine, une augmentation de sa libération
et peut-être un effet direct sur les récepteurs 5-HT2C.
La fenfluramine et surtout la dexfenfluramine ont un effet
anorexigène reconnu, en particulier vis-à-vis de la consommation
de glucides. La fenfluramine est transformée en norfenfluramine,
métabolite actif qui intervient également dans l'effet
anorexigène sans avoir tout-à-fait les mêmes propriétés
que la fenfluramine.
- Le fait que
la plupart des inhibiteurs de la recapture de 5-HT aient
un effet antidépresseur et que la fenfluramine ait un
effet anorexigène n'a guère reçu d'explication. Il s'agit
peut-être d'affinité plus ou moins grande pour certains
neurones sérotoninergiques. Mais on constate qu'un antidépresseur
comme la fluoxétine, parallèlement à son effet antidépresseur,
peut réduire l'appétit et entraîner une perte de poids.
- La fenfluramine
a été utilisée dans le traitement de l'obésité n'ayant
pas répondu à des mesures hygiénodiététiques ou à un traitement étiologique
bien conduit.
- Les effets
indésirables les plus fréquents de la fenfluramine et
de la dexfenfluramine étaient des troubles digestifs (sécheresse
de la bouche, constipation ou diarrhée, nausées) et des
troubles centraux (somnolence ou insomnie, céphalée, nervosité).
Les effets indésirables les plus graves de la fenfluramine et de la dexfenfluramine, surtout en utilisation prolongée,
ont été une hypertension artérielle pulmonaire,
affection rare mais grave et aussi une atteinte des valvules
cardiaques. Devant la gravité des précédents effets, la
fenfluramine et de la dexfenfluramine ont été retirées
du commerce en 1997.
Par inhibition du
catabolisme : IMAO
Les médicaments qui inhibent
le catabolisme de la sérotonine ont des effets antidépresseurs.
La principale voie d'inactivation
de la sérotonine mais aussi des autres monoamines, noradrénaline
et dopamine, est la désamination oxydative assurée par les
monoamines oxydases ou MAO.
On distingue une MAO-A
et une MAO-B selon leur activité préférentielle pour diverses
amines. C'est la MAO-A qui inactive préférentiellement la
sérotonine. Le tableau suivant indique les substrats métabolisés
par la MAO-A et la MAO-B.
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MAO-A
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MAO-B
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substrats
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SÉROTONINE
NORADRÉNALINE
DOPAMINE
TYRAMINE
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DOPAMINE
PHÉNYLÉTHYLAMINE
TRYPTAMINE
TYRAMINE
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indication
des IMAO
|
antidépresseur
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antiparkinsonien
|
On constate que la tyramine
est détruite à la fois par la MAO-A et par la MAO-B; le maintien
de l'activité de l'une des MAO est suffisant pour la métaboliser.
L'inhibition peut être
réversible et disparaître avec l'élimination de l'inhibiteur,
ou être irréversible, c'est-à-dire persister après son élimination,
jusqu'au renouvellement de l'enzyme, après environ deux semaines.
Les premiers inhibiteurs
de la MAO (IMAO) qui inhibaient à la fois la MAO-A et la MAO-B
sont appelés inhibiteurs non spécifiques. C'est le cas de
l'iproniazide qui a, de plus, une action irréversible.
L'iproniazide, initialement
destiné au traitement de la tuberculose (sa structure chimique
est proche de celle de l'isoniazide), s'est révélé être un
puissant IMAO et avoir des propriétés antidépressives.
De nombreux effets indésirables
(crises hypertensives, troubles neurologiques divers) ont
été observés chez les malades traités par les IMAO non spécifiques
lorsqu'ils recevaient d'autres médicaments, notamment des
sympathomimétiques indirects ou des morphinomimétiques, ou
prenaient des fromages riches en tyramine. En raison de ces
risques les IMAO non spécifiques sont peu utilisés aujourd'hui.
Les inhibiteurs récents
inhibent spécifiquement soit la MAO-A soit la MAO-B et ont
un effet réversible.
- Les IMAO-A qui
inhibent le catabolisme de la sérotonine sont utilisés
comme antidépresseurs.
L'IMAO-A commercialisé en France est le moclobémide
dont l'effet antidépresseur serait équivalent à celui de la fluoxétine mais apparaîtrait plus rapidement.
|
Moclobémide
|
MOCLAMINE*
Cp |
-
- L'IMAO-B qui
inhibe le catabolisme de la dopamine et est utilisé dans
le traitement de la maladie de Parkinson est la sélégiline
(Voir
"Inhibiteurs de la MAO ou IMAO").
L'intérêt d'une inhibition
sélective A ou B est de laisser persister l'une des activités
A ou B, suffisante pour détruire la tyramine qui, chez les
malades traités par les IMAO non sélectifs, était à l'origine
de nombreux effets indésirables comme les accès hypertensifs.
Effets indésirables
Le syndrome sérotoninergique
a été décrit chez l'animal et chez l'homme après administration
de médicaments sérotoninomimétiques directs ou indirects,
à doses élevées et souvent en association avec d'autres médicaments
comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase et le lithium.
Ce syndrome se traduit
par divers symptômes :
- psychiques :
état confusionnel ou maniaque
- moteurs : myoclonies,
hypertonicité, hyperréflectivité, tremblements, déplacements
incessants, incoordination
- végétatifs, hypotension,
hypertension, diarrhée
- hyperthermie
possible mais qui s'observe plutôt au cours du syndrome
malin des neuroleptiques.
Le syndrome sérotoninergique
résulterait d'une hyperstimulation des récepteurs sérotoninergiques
postsynaptiques de type 5-HT1A.
Son traitement comporte l'arrêt immédiat des médicaments en
cause, et, si nécessaire, l'administration d'un antagoniste
sérotoninergique non spécifique. Le propanolol a également
été utilisé dans ce cas.
Les ISRS ont été exceptionnellement à l'origine de troubles hémorragiques, ecchymoses, hématomes,
pétéchies, épistaxis, sans doute par inhibition de la capture
de sérotonine par les thrombocytes.
Des mises en garde contre l'utilisation des ISRS chez l'enfant et l'adolescent ont été faites en raison de troubles comportementaux et émotifs avec majoration du risque de suicide qu'ils provoqueraient. L'ISRS le mieux toléré dans ce cas serait peut-être la fluoxétine.
Remarque :
Electrochoc
- Il faut rappeler
que l'électrochoc demeure le traitement de choix des malades
ayant des dépressions résistant aux traitements médicamenteux
ou présentant un haut risque de suicide.
Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |