Conséquences de
l'interaction
L'interaction entre deux
molécules peut conduire à l'établissement d'un lien entre
elles. Ce lien peut être fort, généralement irréversible,
de type liaison covalente ou plus faible, transitoire, mettant
en jeu des interactions de faible énergie. Liaison covalente
La liaison covalente résulte
de la mise en commun par deux atomes de deux électrons qui
les lient. Pour assurer ce lien, les orbitales des électrons
des deux atomes se recouvrent. Ce recouvrement peut se faire
d'une manière axiale, l'axe passant par les noyaux des deux
atomes et la liaison est dite s,
ou d'une manière latérale, dite p,
qui existe en cas de double et de triple liaison, le recouvrement
électronique se faisant en dehors de l'axe précédent. Par ailleurs, l'existence
d'électrons dans les orbitales antiliantes affaiblit la liaison
covalente. L'énergie d'une liaison
covalente est comprise entre 30 et 100 Kcal/mol. Cette liaison,
compte-tenu de son énergie, est généralement irréversible.
Cette notion d'irréversibilité doit être tempérée : lorsque
une molécule A a établi une liaison covalente avec une molécule
B pour donner une molécule AB la réaction peut être considérée
comme irréversible. Cependant si cette molécule AB est mise
en présence d'une molécule C ayant une grande affinité pour
la molécule A, l'équilibre peut se déplacer en faveur de la
formation d'une molécule AC. C'est ce que l'on observe dans
des réactions mettant en jeu des groupes thiol, des chélateurs,
des bases de Schiff. De plus, si la molécule AB se trouve
dans un nouvel environnement différent par le pH ou le potentiel
d'oxydoréduction, elle peut se dissocier. Le nombre de médicaments
qui établissent directement des liaisons covalentes avec les
molécules endogènes est assez restreint. On peut citer parmi
ceux-ci, à titre d'exemple, les agents alkylants et le platine
qui altèrent le DNA avec lequel ils forment des adduits, la
pénicilline qui se fixe au PBP (penicillin binding proteins),
l'aspirine qui acétyle les cyclooxygénases, un métabolite
de l'oméprazole qui se lie à l'atome de soufre de la cystéine,
acide aminé constitutif de la pompe à protons. Un certain nombre d'effets
indésirables des médicaments s'explique par la formation de
liaisons covalentes entre le médicament ou ses métabolites
et des molécules endogènes. L'établissement et la
rupture de liaisons covalentes jouent un rôle capital dans
le métabolisme, la biosynthèse, la biodégradation des produits
endogènes, la biotransformation des médicaments et les effets
qu'ils initient (activation d'enzymes, phosphorylation etc.).
Ces transformations nécessitent de l'énergie, habituellement
apportée par l'hydrolyse de l'ATP, et la présence d'enzymes
qui facilitent les réactions biochimiques. En inhibant une enzyme,
un médicament empêche la formation ou la destruction d'une
liaison covalente. Interactions de faible
énergie Les interactions moléculaires
de faible énergie, désignées souvent sous le nom de forces
de Van der Vaals, comprennent les interactions entre dipoles
permanents de type Keesom, les interactions entre dipoles
permanents et dipoles induits de type Debye et les interactions
entre dipoles instantanés dites de London. L'énergie de ces
interactions faibles qui sont de type électrostatique est
de l'ordre de 0,5 à 1 Kcal/mol. Ce sont des interactions ioniques
et hydrophobes auxquelles on rattache la liaison hydrogène.
Interactions ioniques
Les molécules endogènes,
notamment les protéines, et beaucoup de médicaments sont ionisés
dans les milieux biologiques. Il existe entre ces molécules
des forces d'attraction (charges de signe opposé) et de répulsion
(charges de même signe). Liaison hydrogène
La liaison hydrogène est
une interaction, un lien établi par l'intermédiaire d'un atome
d'hydrogène, entre deux atomes comme l'oxygène, l'azote, le
soufre, appartenant soit à la même molécule et la liaison
est dite intramoléculaire, soit à deux molécules et la liaison
est dite intermoléculaire. L'énergie de la liaison hydrogène
est d'environ 5 Kcal/mol, suffisamment élevée pour avoir des
conséquences importantes et suffisamment faible pour être
facilement réversible. La liaison hydrogène joue un rôle considérable
dans la stabilisation des édifices protéiques et des acides
nucléiques, dans les échanges de protons et est à l'origine
des particularités de la molécule d'eau. Interactions hydrophobes
L'interaction de type
hydrophobe résulte des forces d'attraction et de répulsion
entre molécules, les molécules polaires d'une part et les
molécules non polaires d'autre part tendant à s'assembler
entre elles. Cette interaction est à l'origine de la séparation
des phases aqueuses et lipidiques. Après une émulsion acide
gras/eau, les gouttelettes d'huile s'assemblent spontanément
entre elles et se séparent de l'eau. Il y a ainsi réduction
de la surface de l'interface polaire/non polaire. La dimérisation
par formation de liaisons dites à agrafe-leucine est un exemple
d'interaction hydrophobe. Notion d'hydratation
Dans les milieux biologiques
les molécules polaires, surtout celles qui sont ionisées,
s'entourent de molécules d'eau : les molécules chargées positivement
interagissent avec l'atome d'oxygène de l'eau et les molécules
chargées négativement avec l'atome d'hydrogène. On admet que
lorsque deux molécules hydratées interagissent, elles se « déshydratent »
au moins partiellement avant et lors de leur interaction.
Ces interactions de faible
énergie, que l'on observe notamment entre messagers et recepteurs,
sont généralement réversibles. Les interactions qui se produisent
entre une molécule et un récepteur peuvent se résumer ainsi
:
- Ils
n'ont aucune affinité l'un pour l'autre et il ne se passe
rien au terme d'une rencontre aléatoire.
- Le médicament
a un grande affinité pour un récepteur en raison de leur
complémentarité structurale et électrostatique et ils s'associent
sans entraîner de modification du récepteur ou en entraînant
une modification non fonctionnelle. Il s'agit dans ce cas
d'un antagoniste car, en raison de son affinité, il inhibe
la fixation du messager activateur.
- Le médicament,
non seulement se fixe sur le récepteur, mais en plus l'active,
c'est-à-dire déclenche une série de réactions enzymatiques
à l'origine de l'effet observé. Dans ce cas, il s'agit d'un
agoniste.
On ne sait pas exactement
comment un messager déclenche, en se fixant sur un récepteur,
l'ouverture d'un canal ou la mise en route d'une cascade de
réactions enzymatiques. Mais on sait qu'il met en jeu des
modifications conformationnelles, des modifications de la
distribution électronique, l'échange de protons ou d'électrons.
On trouve dans la littérature des études ponctuelles concernant
le mécanisme de l'activation de tel ou tel récepteur mettant
en jeu par exemple un échange de protons, mais pas encore
de concepts généraux explicatifs. Conséquences pharmacologiques
Qu'il s'agisse de l'établissement
de liaisons covalentes ou de la mise en jeu d'interactions
de faible énergie, l'effet d'un médicament dépend de sa cible
:
- si, par exemple,
le médicament interagit avec le récepteur a1-adrénergique
d'une fibre vasculaire -
soit comme agoniste pour le stimuler, soit comme antagoniste
pour le soustraire à l'influence de l'agoniste endogène,
la noradrénaline par exemple -
la conséquence de cette interaction sera nécessairement
une modification de l'activité des protéines Gp et de la
phospholipase C et une augmentation de la concentration
intracellulaire de calcium et une vasoconstriction avec
l'agoniste et l'effet opposé, c'est-à dire une relaxation
avec l'antagoniste.
- si le médicament
inhibe une enzyme, on observe par exemple une diminution
de la formation d'angiotensine II sous l'effet d'un inhibiteur
de l'enzyme de conversion, et une accumulation d'acétylcholine
sous l'effet d'un inhibiteur des cholinestérases, et l'arrêt
du développement d'un germe si le médicament a inhibé une
enzyme nécessaire à son développement.
- Si le médicament
interagit avec un canal d'une membrane, le fonctionnement
de ce canal pourra être modifié.
Ces considérations expliquent
l'intérêt de la classification des médicaments en fonction
de leurs cibles.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
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