Inhibiteurs de la
dihydrofolate réductase (dhfr)
La dihydrofolate réductase,
DHFR, dont le rôle est de régénérer l'acide folique sous forme
réduite, seule forme apte à céder un groupe méthyl, est nécessaire
à la fois aux bactéries, au Plasmodium et aux cellules humaines
normales et cancéreuses.
Les inhibiteurs de la
dihydrofolate réductase, DHFR, responsable de la transformation
du dihydrofolate en tétrahydrofolate, ont des propriétés antibiotiques,
antipaludiques et antinéoplasiques.
Les inhibiteurs de la
DHFR doivent avoir une spécificité d'action suffisante vis-à-vis
de l'enzyme des micro-organismes ou des cellules tumorales
pour ne pas entraîner trop d'effets indésirables chez l'homme.
Triméthoprime
Le triméthoprime est
un inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHFR) des micro-organismes,
mais une résistance à son action se développe rapidement lorsqu'il
est utilisé seul, si bien que son utilisation isolée, c'est-à-dire
sans autre antibiotique associé, est restreinte.
Pour renforcer son action
et s'opposer au développement de la résistance, le triméthoprime
est associé à un sulfamide qui inhibe la synthèse d'acide
folique. Par ce double effet, inhibition de la synthèse d'acide
folique et inhibition de la dihydrofolate réductase, l'association
utilisée, le plus souvent triméthoprime-sulfaméthoxaxole,
constitue un antibiotique efficace contre de nombreux germes
: streptocoques, staphylocoques, Proteus, Enterobacter, Salmonella,
Shigella, Serratia, Brucella abortus, Pasteurella haemolytica,
Nocardia etc., responsables d'infections urinaires, pulmonaires,
intestinales.
L'association triméthoprime-sulfaméthoxaxole
est généralement bien tolérée, mais on observe chez certains
malades traités par elle des leucopénies, thrombopénies, anémies,
agranulocytoses, évocatrices d'un trouble de la maturation
cellulaire, probablement secondaire à une inhibition de la
DHFR humaine.
Cette association est
à l'origine de réactions dermatologiques graves mais rares,
syndrome de Stevens-Johnson et Lyell.
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Triméthoprime +
sulfaméthoxazole |
BACTRIM* Cp, Sol
buv, Inj
EUSAPRIM* Cp |
Par ailleurs le triméthoprime
peut être à l'origine d'une hyperkaliémie par diminution de
l'élimination urinaire de potassium.
Pyriméthamine
La pyriméthamine est
un dérivé des diaminopyridines qui inhibe d'une manière assez
sélective la DHFR du Plasmodium sans inhiber celle du malade,
sans que l'on connaisse le mécanisme responsable de cette
sélectivité. Cette inhibition bloque la division cellulaire
du parasite au stade de schizonte.
La pyriméthamine se différencie
du triméthoprime par une plus grande spécificité d'action
sur la DHFR de Plasmodium malariae que sur celle des bactéries.
Le tableau suivant indique la concentration approximative
qui est nécessaire pour obtenir une inhibition de 50% de l'enzyme
hépatique, bactérienne et parasitaire.
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Inhibiteurs
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Enzyme hépatique
du rat
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Enzyme bactérienne
(Escherichia Coli)
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Enzyme du plasmodium
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Pyriméthamine
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500
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2 500
|
0,5
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Triméthoprime
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250 000
|
5
|
50
|
La pyriméthamine est
absorbée lentement, mais complètement, par le tube digestif.
Sa demi-vie plasmatique est longue, proche de 100 heures.
L'association de pyriméthamine
à un inhibiteur de la synthèse d'acide folique comme la sulfadoxine
ou le sulfaméthoxaxole, renforce l'activité antiparasitaire.
La pyriméthamine associée à la sulfadiazine est également
utilisée dans le traitement de la toxoplasmose.
Les principaux effets
indésirables de la pyriméthamine seule sont l'anémie et ceux
de l'association pyriméthamine-sulfamide sont des réactions
cutanées parfois graves.
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Pyriméthamine |
MALOCIDE*
Cp |
|
Pyriméthamine +
sulfadoxine |
FANSIDAR*
Cp, Inj |
La résistance de Plasmodium
falciparum à la pyriméthamine provient d'une mutation conduisant
à la synthèse d'une DHFR non sensible en raison du remplacement
d'un acide aminé par un autre.
Chloroguanide ou
Proguanil
Le proguanil n'a pas,
par lui-même, d'activité antipaludique, mais un de ses métabolites,
le cycloguanil, à structure triazine, inhibe assez spécifiquement
la DHFR du Plasmodium et empêche sa division.
Le proguanil, utilisé
chez la femme enceinte, ne semble pas avoir entraîné de malformations
ftales.
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Proguanil |
PALUDRINE*
Cp 100 mg |
Le proguanil, associé à l'atovaquone , est commercialisé comme antipaludique sous le nom de Malarone*.
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Proguanil + Atovaquone |
Malarone* Adulte, Enfant, Comprimés |
Pentamidine
La pentamidine est une
diamine active contre les trypanosomes, les leshmanies et
Pneumocystis carinii. Elle a plusieurs mécanismes d'action
parmi lesquels l'inhibition de la dihydrofolate réductase
des parasites.
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Pentamidine |
PENTACARINAT*
Inj, aérosol |
Méthotrexate
Le méthotrexate (MTX),
analogue de l'acide folique, a été le premier médicament qui
ait permis d'obtenir des rémissions de leucémies et qui ait
été efficace dans le traitement du choriocarcinome. Il forme
un complexe ternaire inactif avec la DHFR et le NADPH.
Le MTX est un inhibiteur
non spécifique de la dihydrofolate réductase (DHFR) des cellules
bactériennes et cancéreuses ainsi que des cellules normales.
L'inhibition de la DHFR,
en empêchant la réduction de l'acide folique, précurseur inactif,
en acide tétrahydrofolique puis en acide folinique biologiquement
actif, perturbe la synthèse des bases puriques, adénine et
guanine, et d'une base pyrimidique, la thymidine (Voir
"Acide folique".).
En plus de son effet
inhibiteur de la DHFR, il peut inhiber l'amidophosphoryl-transférase
qui transforme le phosphoribosyl pyrophosphate en 5-phosphoribosylamine,
conduisant à la synthèse de l'IMP.
Le MTX pénètre dans les
cellules par transport actif, mais, lorsqu'il est présent
à forte concentration, une diffusion passive est possible.
Dans la cellule, le MTX comme l'acide folique fixe un ou plusieurs
résidus glutamate sous l'influence de la folyl-polyglutamate
synthétase et, sous la forme polyglutamate, le MTX persiste
longtemps à l'intérieur des cellules.
Le MTX n'a pas une grande
sélectivité d'action et ses effets apparaissent surtout sur
les cellules en division rapide, cellules cancéreuses, cellules
normales de l'épithélium digestif et de la moelle osseuse.
La biodisponibilité du
méthotrexate en administration par voie buccale est d'environ
75%. Il se fixe à 35% aux protéines plasmatiques et pénètre
dans le cerveau et le liquide céphalorachidien.
L'administration d'acide
folinique forme active de l'acide folique (LEDERFOLINE*),
qui est d'emblée actif comme donneur de groupe monocarboné
sans intervention de la DHFR, réduit la toxicité du méthotrexate
vis-à-vis des tissus normaux mais réduit aussi son efficacité.
Les traitements par des
doses très élevées de méthotrexate, comme celles que l'on
utilise dans certains lymphomes et les ostéosarcomes, nécessitent
le maintien d'une diurèse élevée et alcaline et l'administration,
24 ou 36 heures après l'arrêt de la perfusion de méthotrexate,
de fortes doses d'acide folinique pour contrecarrer la toxicité
du méthotrexate.
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Méthotrexate |
MÉTHOTRÉXATE
R.B* Cp 2,5 mg, Inj 5, 20 et 50 mg
LEDER-TREXATE* Inj 5, 25, 50 mg 0,5, 1 et 5 g |
Les indications du MTX
sont nombreuses :
- À forte dose,
en cancérologie : traitement des choriocarcinomes, des leucémies,
des lymphomes, des ostéosarcomes, des cancers de la sphère
ORL et du cancer du sein, où il est associé à d'autres antinéoplasiques.
- À faible dose,
- de 100 à 1000 fois plus faible que celle qui est utilisée
en cancérologie - il est utilisé, peut-être en raison de
son effet anti-inflammatoire et de son effet inhibiteur
des divisions cellulaires, dans le traitement du psoriasis,
la polyarthrite rhumatoïde, certaines maladies inflammatoires
du tube digestif, du foie, certains asthmes graves.
Les effets indésirables
du méthotrexate sont nombreux et très fréquents, surtout à
doses élevées.
- Troubles sanguins
: leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose.
- Troubles digestifs
: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales.
- Augmentation
de la sensibilité aux infections.
- Effet tératogène
: la grossesse est une contre-indication à la prescription
de méthotrexate.
- Altération des
spermatozoïdes et oligospermie.
- Développement
d'une résistance des cellules cancéreuses au MTX. Elle s'explique
par divers mécanismes : diminution de sa pénétration dans
les cellules, production de DHFR peu sensible à son effet,
diminution de la synthèse du MTX polyglutamate, et non nécessité
de l'activité de la thymidylate synthase pour la croissance
tumorale.
Trimétrexate
Le trimétrexate est un
inhibiteur de la DHFR bactérienne, parasitaire et humaine.
Il est plus liposoluble que le méthotrexate. Il a été utilisé
dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii
chez les immunodéprimés, notamment les malades atteints de
SIDA. Pneumocystis carinii, considéré plutôt comme un champignon
que comme un parasite, devient pathogène en cas de déficience
immunitaire. Pour réduire la toxicité du trimétrexate, on
lui adjoint de l'acide folinique. Les effets indésirables
du trimétrexate sont du même type que ceux du méthotrexate
et une surveillance extrêmement étroite des malades qui le
reçoivent est indispensable. Il est et tératogène et
foetotoxique.
Il serait plus actif que le méthotrexate contre Pneumocystis
carinii. Il est ou a été commercialisé dans certains pays sous le nom de Neutrexin*.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
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