Antidépresseurs
La physiopathologie des
états dépressifs, malgré de nombreuses recherches conduisant
à de nombreuses hypothèses, reste mal connue. On sait cependant
que certains médicaments ayant des points d'impacts noradrénergiques
ou sérotoninergiques améliorent indiscutablement les états
dépressifs.
Les antidépresseurs à
effet sérotoninergique exclusif seront étudiés dans le chapitre
« Sérotonine ».
Antidépresseurs
à effet noradrénergique prédominant
Les antidépresseurs à
effet noradrénergique exclusif ou prédominant augmentent la
concentration de noradrénaline au niveau des fentes synaptiques
du système nerveux central en inhibant sa recapture ou en
augmentant sa libération. Mais le mécanisme exact de leur
effet antidépresseur n'est pas connu, car l'effet biochimique
est obtenu rapidement, alors que l'amélioration de l'humeur
n'apparaît qu'en deux ou trois semaines. Ce décalage laisse
supposer l'intervention d'autres mécanismes directs ou indirects,
conduisant à une diminution du nombre des récepteurs ß-adrénergiques
centraux qui seraient augmentés chez les déprimés en réaction
à un déficit en catécholamines.
Les inhibiteurs de la recapture de noradrénaline comme la désipramine et la quinupramine, ayant toutes les deux une structure tricyclique, et la viloxazine qui a une structure non tricyclique, ne sont plus commercialisés en France.
La trimipramine, dérivé
tricyclique, inhibe la recapture de noradrénaline mais possède
en plus un effet antihistaminique H1
important, susceptible d'expliquer son effet sédatif. Elle
a également un effet anticholinergique. Elle aurait, à doses élevées, un effet neuroleptique atypique de type clozapine.
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Trimipramine |
SURMONTIL* Cp,
Sol. buv, Inj |
La miansérine augmente
aussi la concentration de noradrénaline au niveau synaptique,
non par inhibition de sa recapture, mais par augmentation
de sa libération, en inhibant les récepteurs a2
présynaptiques. Elle a de plus un effet antihistaminique H1
pouvant expliquer son effet sédatif mais est dépourvue d'effet
atropinique.
La mirtazapine, composée
de deux énantiomères, est aussi un antagoniste adrénergique
a2,
ayant un effet antidépresseur. Elle inhibe de plus les récepteurs
sérotoninergiques 5HT2
et 5HT3
et les récepteurs H1
de l'histamine, ce dernier effet pouvant expliquer son action
sédative. Un effet indésirable fréquent de la mirtazapine
est la prise de poids. Elle peut également donner des neutropénies
parfois sévères.
La réboxétine est un
inhibiteur sélectif de la recapture de noradrénaline, ayant
un effet antidépresseur, dont les avantages par rapport aux
produits cités précédemment restent à préciser. Bien qu'ayant
peu d'affinité in vitro pour les récepteurs cholinergiques
muscariniques, en clinique elle peut donner des effets indésirables
de type atropinique.
Antidépresseurs
à effet mixte, noradrénergique et sérotoninergique
Ces antidépresseurs agissent
en inhibant la recapture de noradrénaline et de sérotonine,
l'inhibition de l'une ou de l'autre pouvant être prépondérante.
Ce sont l'imipramine, l'amitriptiline, la doxépine, la maprotiline et l'amoxapine.
Ils agissent par effet
soit de la molécule mère, soit de l'un de leurs métabolites.
Ainsi, la clomipramine elle-même inhibe la recapture de sérotonine
mais son métabolite, la desméthylclomipramine, inhibe celle
de la noradrénaline.
L'imipramine a été la
première molécule reconnue comme antidépressive lors d'un
essai clinique non orienté dans ce but. C'est le psychiatre
suisse Kuhn qui a décelé cette activité, alors que rien ne
laissait supposer son existence. Elle est le chef de file
des antidépresseurs tricycliques, appelés imipraminiques.
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Imipramine |
TOFRANIL* Cp, Inj
|
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Clomipramine |
ANAFRANIL* Cp,
Inj |
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Amitriptyline |
LAROXYL* Cp, Gt,
Inj
ELAVIL* Cp |
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Doxépine |
QUITAXON* Cp, Inj
|
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Maprotiline |
LUDIOMIL* Cp, Sol
buv, Inj |
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Amoxapine |
Défanyl
Cp, Inj
|
| Dosulépine |
PROTHIADEN* Cp |
Tous les médicaments
précédemment cités ont une structure chimique de type tricyclique
ou tétracyclique (maprotiline) et un effet atropinique, l'amitriptyline
ayant la plus forte activité atropinique.
Les antidépresseurs qui
ont un effet atropinique entraînent des troubles de l'accommodation
avec risque de glaucome chez les malades ayant un angle fermé,
et d'autres troubles tels que rétention urinaire, chez l'homme
âgé notamment, constipation et sécheresse de la bouche. L'effet
atropinique, surtout en cas de surdosage, peut aussi favoriser
l'apparition d'un effet confusionnel ou délirant.
En cas de surdosage par
intoxication volontaire ou accidentelle, les dérivés imipraminiques
sont à l'origine de troubles graves de la conduction cardiaque,
avec augmentation de la durée du complexe QRS, pouvant mettre
en jeu le pronostic vital.
L'amoxapine a, outre
son action inhibitrice de la recapture des amines, un effet
antagoniste sérotoninergique 5HT2
et un effet antihistaminique H1.
Le milnacipran et la
venlafaxine sont de nouveaux inhibiteurs non tricycliques
de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine.
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Milnacipran |
IXEL* Cp |
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Venlafaxine |
EFFEXOR* Cp |
La venlafaxine inhibe
de plus la recapture de dopamine. Elle peut entraîner une
élévation de la pression artérielle diastolique ainsi qu'une
nervosité et une anorexie. Ses effets indésirables sont probablement
en relation avec sa structure de type amphétaminique.
La duloxétine est un inhibiteur plus récent de la recapture de sérotonine et de noradrénaline ayant les indications états dépressifs et les douleurs neuropathiques chez les diabétiques.
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Duloxétine |
CYMBALTA* gél à 30 et 60 mg |
La néfazodone, antidépresseur
non tricyclique,
non commercialisée en France mais elle l'est dans plusieurs autres pays, a, outre
son effet inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et
de la sérotonine, un effet antagoniste de type 5HT2. Elle est métabolisée par les CYP3A4 qu'elle inhibe et peut être à l'origine de diverses interactions médicamenteuses.
Antidépresseurs
à composante dopaminergique
De nombreux arguments
expérimentaux et cliniques montrent que la stimulation des
récepteurs dopaminergiques provoque, au moins dans certaines
circonstances, un effet de type antidépresseur. Cette stimulation
entraîne également une élévation de la vigilance et tend à
créer une dépendance.
L'amineptine est, parmi
les antidépresseurs, un des seuls dont le mécanisme d'action
soit essentiellement dopaminergique. Elle inhibe la recapture
de dopamine et augmente son effet. Cette caractéristique explique
qu'elle puisse provoquer insomnie et tachycardie et entraîner
chez certains malades une dépendance les conduisant à augmenter
les doses. Par ailleurs, l'amineptine peut provoquer des hépatites.
En raison de ses effets indésirables, l'amineptine, commercialisée
sous le nom de SURVECTOR*, a été retirée du commerce.
La tianeptine, chimiquement
proche de l'amineptine, a aussi un effet antidépresseur sans
inhiber la recapture de dopamine. Elle a cependant des effets
dopaminomimétiques dont les mécanismes restent mal précisés.
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Tianeptine |
STABLON* Cp 12,
5 mg |
Le bupropion, appelé aussi amfébutamone a initialement été utilisé aux USA comme antidépresseur sous le nom de Wellbutrin* et est maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique sous une présentation à libération prolongée. Sa structure chimique est de type amphétaminique, proche de celle du diéthylpropion ou amfépramone qui a longtemps été utilisé comme anorexigène.
Le bupropion inhibe la recapture de sérotonine, de noradrénaline et de dopamine.
Ses effets indésirables les plus fréquents sont insomnie, anxiété et bouche sèche. Il peut faciliter l'apparition de crises d'épilepsie et est contre-indiqué chez les épileptiques. Le bupropion n'entraîne pas de troubles sexuels contrairement à la plupart des autres antidépresseurs; il pourrait même avoir un effet favorable. En cas de surdosage peuvent apparaître des convulsions, des hallucinations, des nausées ou vomissements, une tachycardie.
Remarques:
- La nicotine
augmente la libération de dopamine au niveau mésolimbique.
Cet effet expliquerait au moins partiellement la dépendance
qu'elle entraîne.
Antidépresseurs
à activité IMAO
En inhibant le catabolisme
des monoamines, noradrénaline et dopamine, mais généralement
aussi celui de la sérotonine, les IMAO élèvent leur concentration
au niveau synaptique et ont un effet antidépresseur. Ce sont
l'iproniazide et le moclobémide. Ils sont étudiés
au chapitre « Sérotonine ».
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Iproniazide |
MARSILID* Cp |
| Moclobémide |
MOCLAMINE* Cp |
Les IMAO qui augmentent
préférentiellement la concentration de dopamine sont utilisés
comme antiparkinsoniens (voir ci-après).
Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |