Neuropeptides, agonistes et antagonistes
On trouve dans le cerveau, et généralement aussi dans l'intestin, des peptides qui jouent le rôle de médiateurs ou de neuromodulateurs et sont généralement appelés neuropeptides. Outre les enképhalines ou opioïdes endogènes qui sont les plus connus, la neurotensine et la nociceptine par exemple sont classés parmi les neuropeptides. D'autres peptides, présents dans l'hypothalamus par exemple, sont classés soit parmi les neuropeptides soit parmi les hormones.
Les propriétés de la
morphine (effet analgésique, tolérance, dépendance) sont connues
depuis très longtemps. La découverte des récepteurs morphiniques
a été fondée sur la mise en évidence dans les extraits de
cerveau de macromolécules fixant la morphine d'une manière
stéréospécifique, saturable et compétitive. Les agonistes endogènes
des récepteurs morphiniques ont été découverts plus tard.
Dans le cerveau, ce sont des polypeptides appelés opioïdes
endogènes. Ils dérivent par hydrolyses successives de trois
précurseurs qui sont la pro-opio-mélanocortine, la proenképhaline
et la prodynorphine. Les opioïdes formés de 15 à 30 acides
aminés sont appelés endorphines, ceux qui sont formés de moins
de 10 acides aminés sont appelés enképhalines, les principales
étant la leu-enképhaline et la meth-enképhaline. Elles sont
inactivées par des enképhalinases et les inhibiteurs des enképhalinases
entraînent une augmentation de leur concentration tissulaire.
Les macrophages et les
lymphocytes synthétisent aussi des enképhalines, notamment
lors d'une inflammation. Il existe des récepteurs
morphiniques centraux et périphériques. Les enképhalines activent
divers types de récepteurs du système nerveux central, parmi
lesquels les récepteurs m
(mu), m1,
m2,
et k
(kappa) k1,
k2,
k3,
sont les mieux décrits. L'activation des récepteurs m,
appelés aussi OP3
(Opioid receptor), entraîne analgésie, dépression respiratoire,
constipation, dépendance, myosis, hypothermie. L'activation
des récepteurs k,
appelés OP2,
provoque analgésie, sédation, myosis. L'analgésie par les
morphiniques peut provenir de l'activation des récepteurs
m
et k
et la dépendance de l'activation des récepteurs m.
Il existe également des récepteurs d
appelés OP1.
Cependant cette vue schématique ne traduit pas la complexité
des faits; on sait, par exemple, que l'activation des récepteurs
k
peut avoir des effets opposés à ceux de l'activation des récepteurs
m.
D'autres peptides endogènes
dont le précurseur n'a pas encore été identifié ont une grande
affinité pour les récepteurs m,
tout en ayant la capacité de les activer et de provoquer une
analgésie importante ; il s'agit de l'endomorphine-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)
et de l'endomorphine-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2).
Les récepteurs s,
dont la stimulation se traduit par une analgésie, une mydriase,
une stimulation respiratoire et éventuellement un délire,
ont été rattachés aux opioïdes mais ne le sont plus actuellement. Les enképhalines stimulent
aussi des récepteurs situés sur des neurones périphériques,
ce qui participe également à leur effet analgésique. Cette
constatation permet d'envisager le développement de médicaments
enképhalinomimétiques actifs sans pénétrer dans le cerveau.
Certains peptides endogènes
pourraient se comporter comme des antagonistes des opioïdes
morphinomimétiques. La mise en évidence de
la présence dans le cerveau de peptides endogènes ayant un
effet algésique, c'est-à-dire opposé à celui de la morphine
et à celui des opioïdes endogènes connus jusqu'à présent,
montre la complexité de la régulation de la perception douloureuse.
L'un de ces peptides endogènes constitué de 17 acides aminés,
la nociceptine ou orphanine, agit sur un récepteur appelé
ORL1 (opioid receptor like-1). Ses antagonistes seraient susceptibles
de réduire l'intensité de la douleur. Le point capital à souligner
est l'extrême complexité des différents opioïdes ainsi que
de leurs récepteurs. Les récepteurs aux opioïdes sont certes
couplés aux protéines G, mais ces dernières agissent par l'intermédiaire
de leurs sous-unités a
et
ß g
qui présentent elles-mêmes une grande diversité et conduisent
à des effets différents. Dans ce chapitre, nous
décrirons les principaux effets des agonistes et des antagonistes
opioïdes chez l'homme sans les classer en fonction des récepteurs
spécifiques sur lesquels ils agissent.
Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |