Hormones hypophysaires :
Gonadotrophines, FSH, LH et Prolactine
Les hormones hypophysaires
à effet sexuel ou gonadotrophines (le terme gonadotropine
est également utilisé) sont la FSH (follicle stimulating hormone)
ou follitropine, la LH (luteinizing hormone) ou lutropine,
et la prolactine. La gonadotrophine chorionique, CG, est sécrétée
par le placenta, mais elle a une activité de type LH et sera
étudiée en même temps qu'elle. La FSH, la LH et la gonadotrophine
chorionique, comme la thyréostimuline, sont des glycoprotéines
hétérodimériques formées de deux sous-unités a
et ß reliées par des liaisons non covalentes, de poids moléculaire
d'environ 30 000. La sous-unité a
est la même pour la FSH, la LH, la gonadotrophine chorionique
et la TSH, et dépend du même gène. Par contre, la sous-unité
ß est différente et dépend de gènes différents. La FSH et la LH sont
des mélanges d'isoformes différents par leur degré de glycosylation.
FSH et LH
Métabolisme
La FSH et la LH sont
sécrétées par l'hypophyse. La sécrétion est très faible durant
l'enfance et augmente à la puberté où on observe à la fois
une augmentation de la fréquence des pics et de leur amplitude.
La sécrétion est pulsatile chez l'homme et la femme, mais
le niveau moyen reste constant chez l'homme, alors que chez
la femme il varie au cours du cycle menstruel : il existe
un maximum en milieu de cycle avec un niveau de sécrétion
moyen identique de part et d'autre. Cependant la fréquence
des pics de sécrétion de LH est plus élevée pendant la première
partie du cycle que pendant la deuxième.
Régulation de la sécrétion de FSH et
LH La demi-vie plasmatique
de FSH et de LH est de deux à cinq heures, plus longue que
celle de la plupart des polypeptides. La gonadotrophine chorionique
est sécrétée dès le début de la grossesse par les cellules
trophoblastiques à l'origine du placenta. S'il y a grossesse,
sept jours après l'ovulation sa sécrétion a déjà augmenté
et est détectable dans l'urine avant la date prévue des règles
suivantes. Le test de grossesse détecte sa présence. Sa sécrétion
est élevée en cas de tumeur trophoblastique, de choriocarcinome
et de mole hydatiforme. L'évolution de la concentration
de LH, FSH, estradiol et progestérone au cours du cycle menstruel
est schématisée dans le tableau suivant.
Evolution de la concentration plasmatique
de LH, de FSH, d'estradiol et de progestérone au cours du
cycle menstruel Effets
La FSH et la LH stimulent
des récepteurs spécifiques présents au niveau des gonades,
qui, par l'intermédiaire des protéines G, activent l'adénylcyclase
et favorisent notamment la transformation du cholestérol en
prégnénolone.
- Chez la femme :
- La FSH favorise
le développement de plusieurs follicules jusqu'à l'apparition
d'un follicule dominant et la sécrétion d'estrogènes.
- La LH agit
en synergie avec la FSH pour la maturation du follicule
et sa rupture, c'est-à-dire l'ovulation. Elle stimule
la production d'androgènes et surtout de progestérone
qui est sécrétée presque exclusivement par le corps
jaune.
- La gonadotrophine
chorionique a une activité de type LH et assure le maintien
de la grossesse.
- Pendant la
grossesse, à partir du troisième mois, c'est le placenta
qui sécrète les estrogènes et la progestérone.
- Chez l'homme :
- La FSH intervient
dans la spermatogenèse, elle a une action gamétogénique
avec peu d'effets sur l'hormonogenèse.
- La LH, également
appelée ICSH (intersticial cell stimulating hormone),
stimule la synthèse et la sécrétion de testostérone
par le testicule.
Utilisation
L'obtention d'hormones
à activité spécifique de type FSH ou LH modifie certains schémas
thérapeutiques. Chez la femme, les préparations
à activité FSH et les préparations à activité FSH et LH (hMG
ou ménotropines) sont utilisées comme inducteur de l'ovulation
dans le traitement de la stérilité et pour stimuler la croissance
de follicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance
médicale à la procréation, comme la fécondation in vitro.
Chez l'homme, les produits
à activité FSH et LH sont utilisés dans le traitement des
oligospermies avec gonadotropines basses. En ce qui concerne
la stérilité masculine, il faut savoir que la maturation des
spermatozoïdes dans les tubules séminifères demande une dizaine
de semaines et leur transit dans les canaux déférents une
ou deux semaines supplémentaires, délai qui explique que la
réponse au traitement soit retardée. La durée du traitement
est en général de un à plusieurs mois. Chez le garçon de 4 à
9 ans présentant une cryptorchidie sans obstacle anatomique,
ce sont les préparations à activité LH qui sont utilisées.
Présentations pharmaceutiques
On distingue selon leur
mode d'obtention plusieurs types de préparations :
- hMG (human menopausal
gonadotrophins) obtenue à partir d'urine de femme ménopausée
et appelée aussi ménotropines (ce terme doit être employé
au pluriel car c'est une préparation contenant à la fois
de la FSH et de la LH).
- hCG (human chorionic gonadotrophin) obtenue à partir
d'urine de femme enceinte, au cours du premier trimestre,
à activité LH.
- FSH obtenue à
partir d'urines de femmes ménopausées et appelée urofollitropine
et obtenue par génie génétique, dite recombinante et
appelée follitropine.
- LH recombinante, appelée lutropine
|
Gonadotrophines hMG (activité FSH et LH),
ménotropines |
MENOPUR* |
|
Gonadotrophines hCG,
activité LH |
GONADOTROPHINE
CHORIONIQUE ENDO* |
| Gonadotropine chorionique recombinante, activité LH |
OVITRELLE* |
|
Gonadotropine hMG à activité FSH, urofollitropine |
FOSTIMON* |
| FSH recombinante, follitropine |
GONAL F*
PURÉGON * |
|
LH recombinante, lutropine |
LUVERIS* |
Leur posologie ne s'exprime
pas en masse (mg...) mais en unités internationales, c'est-à-dire
en activité biologique, mesurées au moyen d'un test standardisé.
Modificateurs de
la sécrétion de FSF et LH
La sécrétion des hormones
hypophysaires est régulée par la GnRH qui la stimule et par
les hormones gonadiques qui la freinent par un mécanisme de
rétrocontrôle. Deux glycoprotéines,
appartenant à la famille des TGF-b
(transforming growth factor-b),
sécrétées par les gonades participent à la régulation de la
sécrétion de FSH : l'inhibine qui la freine et l'activine
qui la stimule. Dans le liquide folliculaire il existe une
protéine appelée follistatine dont le rôle est mal connu mais
qui fixe l'inhibine et l'activine. Dans le sang l'inhibine
et l'activine sont liées à l'a2-
macroglobuline. Parmi les substances
artificielles à effet hormonal, certaines renforcent le rétrocontrôle
et diminuent la sécrétion de FSH et de LH, ce sont le danazol
et la cyprotérone qui, au niveau de l'hypophyse, se comportent
comme des hormones gonadiques. D'autres comme le clomifène
diminuent le rétrocontrôle et augmentent la sécrétion de FSH
et LH : ils se comportent au niveau hypophysaire comme des
antagonistes des hormones gonadiques. Diminution de la
sécrétion de FSH et LH
Les deux principaux médicaments
qui inhibent la sécrétion des gonadotrophines sont le danazol
et la cyprotérone.
- Danazol : il
a deux effets principaux
- un effet
antigonadotrope : il inhibe la sécrétion de FSH et LH
et entraîne la mise au repos des gonades ;
chez la femme la sécrétion d'estradiol et de progestérone
chute avec arrêt de l'ovulation. Cependant cet arrêt
n'est obtenu d'une manière constante qu'avec des doses
relativement élevées de danazol.
- un effet
androgène qui s'explique par sa structure chimique :
c'est un dérivé d'un androgène de synthèse, l'éthistérone.
|
Danazol
|
DANATROL*
Gélules |
- Il est utilisé
dans des indications particulières : le traitement de
l'endométriose et celui de l'oedème angioneurotique héréditaire,
maladie caractérisée par un déficit en inhibiteur sérique
de la première fraction activée du complément (inhibiteur
de la C1 estérase). Le danazol favorise la synthèse
hépatique de cet inhibiteur. Ses effets indésirables
résultent essentiellement de son effet androgène (acné,
séborrhée, hirsutisme, modifications de la voix, rétention
hydrosodée, etc.).
- Cyprotérone
- Elle a un
effet antigonadotrope, induisant chez la femme un arrêt
de l'ovulation et une chute de la sécrétion d'estradiol
et de progestérone, et chez l'homme une chute de la
sécrétion de testostérone. Elle a de plus un effet antiandrogène
par inhibition compétitive de la fixation de la dihydrotestostérone
à son récepteur et un effet progestatif : c'est un dérivé
de la 17 a-hydroxyprogestérone
(Voir "Antiandrogènes".).
Augmentation de
la sécrétion de FSH et LH : clomifène
Le clomifène, qui a une
structure de type estrogène,
a à la fois des effets estrogènes et anti-estrogènes, il inhibe le rétrocontrôle négatif
exercé par les estrogènes sur l'hypophyse et augmente la sécrétion
des gonadotrophines hypophysaires.
Il est utilisé dans le
traitement des stérilités féminines par anovulation. Ses principaux
effets indésirables sont l'hyperstimulation ovarienne se traduisant
essentiellement par des douleurs abdominales ainsi que la
possibilité de grossesse multiple. Il peut donner des troubles
visuels dont le mécanisme reste obscur.
Prolactine
La prolactine est une
hormone constituée d'une chaîne polypeptidique de 198 acides
aminés avec 3 ponts disulfure. La prolactine est sécrétée
par les cellules lactotrophes de l'antéhypophyse, également
par le placenta et les cellules déciduales utérines en fin
de cycle et surtout en début de grossesse, mais aussi par
les leucocytes activés et les fibroblastes. La concentration
plasmatique de prolactine est élevée à la naissance, s'abaisse
par la suite, augmente à la puberté (surtout chez les filles)
et pendant la grossesse. Après l'accouchement, si la mère
n'allaite pas, sa concentration chute, car c'est la stimulation
du mamelon qui maintient sa sécrétion à un niveau élevé. Les effets de la prolactine
sont complexes. Son rôle physiologique, qui semble négligeable
dans le maintien de la grossesse, est de préparer le sein
à l'allaitement. On sait, par exemple, que la prolactine augmente
la quantité de caséine du lait en stimulant la transcription
du gène correspondant en mRNA et en augmentant la stabilité
du mRNA formé de telle manière qu'il est à l'origine d'un
plus grand nombre de translation (ou traduction) en caséine.
Par ailleurs, la prolactine inhibe la sécrétion des gonadotrophines.
L'hypersécrétion de prolactine,
comme celle que l'on observe au cours de certaines tumeurs,
entraîne galactorrhée, aménorrhée, anovulation, stérilité
ou impuissance et pourrait favoriser l'apparition de maladies
autoimmunes. Plusieurs médicaments
modifient la sécrétion de prolactine.
- La sécrétion
de prolactine est inhibée par la dopamine et les dopaminomimétiques et diminuée par l'adminisration
de L-Dopa, de bromocriptine, de lisuride ou de quinagolide
(Voir "Agonistes
dopaminergiques".).
- Outre leur
utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson,
la bromocriptine, le lisuride et le quinagolide, agonistes
des récepteurs dopaminergiques D2,
ont des indications de type endocrinologique liées à
leur effet inhibiteur de la sécrétion de prolactine.
Ils sont utilisés pour traiter des troubles secondaires
à une hypersécrétion de prolactine que celle-ci soit
due à un adénome (qui peut nécéssiter une intervention
chirurgicale) ou à une autre cause :
- chez la femme,
le syndrome aménorrhée-galactorrhée, certaines stérilités.
- chez l'homme,
certaines gynécomasties et certaines impuissances.
- Ils sont
aussi utilisés pour inhiber la lactation (montée laiteuse
physiologique du post-partum). La prescription de bromocriptine
dans cette indication a été contestée en raison du risque
d'accident cardiovasculaire. Le lisuride peut aussi
être utilisé dans cette indication.
|
Bromocriptine
|
PARLODEL*
Cp |
|
Lisuride
|
DOPERGINE*
Cp
AROLAC* Cp |
|
Quinagolide
|
NORPROLAC* Cp |
| Cabergoline |
DOSTINEX* Cp à 0,5 mg |
- La sécrétion
de prolactine est augmentée par les médicaments antidopaminergiques
tels que les neuroleptiques, ce qui entraîne gynécomasties,
galactorrhées, stérilité, etc. Elle est également augmentée
par la TRH (thyrotropin releasing hormone) ainsi que par
les opioïdes et les dérivés morphiniques; ceci expliquerait
les aménorrhées observées chez les sportives chez lesquelles
il existe une augmentation de la sécrétion d'opioïdes endogènes.
Devant une hyperprolactinémie, il faut toujours suspecter
une origine médicamenteuse.
La prolactine n'est pas
utilisée en thérapeutique.
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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |