Progestérone
et Progestatifs
A côté de la progestérone,
progestatif endogène physiologique, il existe plusieurs progestatifs
de synthèse dont les propriétés ne se superposent pas complètement
à celles de la progestérone et qui sont utilisés, surtout
en association avec l'éthinylestradiol, comme contraceptifs
hormonaux. Progestérone La progestérone a une
activité progestative, c'est-à-dire qu'elle est capable :
- de
provoquer la formation de la dentelle utérine par un endomètre
préalablement soumis à l'influence des estrogènes
- de
maintenir la gestation chez une femelle gravide castrée.
La progestérone remplit
physiologiquement ces deux conditions, mais tous les progestatifs
de synthèse ne le font pas. De plus, certains ont une autre
activité hormonale, androgène par exemple, risquant de provoquer
une masculinisation du foetus femelle s'ils étaient administrés
à la femme enceinte.
Métabolisme Biosynthèse La progestérone est synthétisée
essentiellement par l'ovaire et, à un moindre degré, par le
testicule, les glandes surrénales et le placenta au cours
de la deuxième partie de la grossesse. De plus, une synthèse
non endocrine de progestérone, au niveau des neurones notamment,
est possible. La synthèse se fait à
partir du cholestérol : sous l'influence d'une desmolase,
le cholestérol est transformé en prégnénolone qui, sous l'influence
d'une déshydrogénase et d'une isomérase, donne la progestérone.
La sécrétion de progestérone
n'est pas constante au cours du cycle menstruel : déclenchée
par la LH, elle apparaît juste avant l'ovulation et se poursuit
au cours de la deuxième partie du cycle. Sa chute à la fin
du cycle participe au déclenchement de la menstruation. S'il y a fécondation,
le trophoblaste sécrète l'hormone chorionique qui maintient
en fonction le corps jaune sécrétant la progestérone. A partir
du troisième mois de la grossesse, le placenta sécrète les
estrogènes et la progestérone. Distribution Dans le plasma, la progestérone
se trouve sous forme libre ainsi que sous forme liée à l'albumine,
à une glycoprotéine et également à la transcortine. Sa demi-vie
est d'environ 30 minutes. Chez la femme sa concentration pendant
la phase folliculaire est faible, du même ordre de grandeur
que celle que l'on trouve chez l'homme, mais elle s'élève
considérablement pendant la phase lutéale. Dans les tissus, la progestérone,
molécule lipophile, se fixe dans les graisses d'où une libération
progressive peut se faire. Catabolisme Le catabolisme de la
progestérone s'effectue essentiellement dans le foie où, sous
l'influence de plusieurs enzymes, elle est transformée successivement
en prégnanedione, prégnanolone et enfin prégnanediol. La progestérone est elle-même
un intermédiaire métabolique pouvant conduire à la testostérone,
l'aldostérone, le cortisol. Effets La progestérone agit
sur des récepteurs nucléaires et modifie la transcription
des gènes cibles.
- Action progestative
- La fonction
essentielle de la progestérone est de préparer l'utérus
à la nidation puis au maintien de la gestation.
- Au niveau
de l'endomètre, elle entraîne un arrêt des mitoses provoquées par les
estrogènes et l'apparition d'un aspect sécrétoire, dit
« de dentelle utérine », avec vacuoles remplies de glycogène.
L'endomètre est de loin le tissu le plus riche en récepteurs
à la progestérone.
- Au niveau
du myomètre, elle a une action antagoniste vis-à-vis des estrogènes
se traduisant par une diminution de la contractilité
utérine.
- Au niveau
du col utérin, elle supprime la glaire cervicale induite par les estrogènes.
- Au niveau
des trompes, elle pourrait ralentir le transit de l'oeuf.
- Au niveau
des seins, elle agit en synergie avec les estrogènes et les hormones
hypophysaires pour induire le développement des acini
et inhiber, après une stimulation transitoire, les mitoses
épithéliales provoquées par les estrogènes.
- Régulation de
la sécrétion hypophysaire
- La progestérone
inhibe la sécrétion des gonadostimulines hypophysaires,
mais les progestatifs de synthèse sont beaucoup plus
efficaces qu'elle. Ils réduisent en réalité la fréquence
des pics de la sécrétion et augmentent leur amplitude.
- Action androgène
et anti-androgène
- La progestérone
a une très faible activité androgène et anti-androgène
qui peut être mise en évidence à doses très élevées.
Administrée à forte dose chez le rat mâle castré, elle
peut augmenter le poids de la prostate, action androgène,
mais, administrée en même temps que la testostérone,
elle réduit l'effet de cette dernière.
- Action anti-estrogène
- La progestérone
agit par induction de la 17 a-hydroxydéhydrogénase
qui accélère le catabolisme de l'estradiol en estrone
et d'autre part par induction de l'estrogène sulfotransférase.
- Implantation
du blastocyte
- Il semble
que l'expression de LIF (leukemia inhibitory factor),
cytokine pléiotropique, par l'endomètre soit sous la
dépendance de la progestérone. Or, LIF paraît jouer
un rôle essentiel dans la différenciation et l'implantation
du blastocyte (l'oeuf fécondé se divise et forme une couronne
de cellules entourant une cavité centrale, c'est le
blastocyte). Sa déficience pourrait être à l'origine
de certaines stérilités.
- Autres effets :
- Un effet
hyperthermisant responsable de l'augmentation de la
température d'environ 0,5° au cours de la deuxième partie
du cycle menstruel.
- Une action
anti-minéralocorticoïde en inhibant les récepteurs à
l'aldostérone, ce qui entraîne une diminution du sodium
plasmatique par augmentation de son élimination urinaire.
- Une action
sédative en potentialisant l'effet du GABA sur le canal
GABAA.
- Probablement
une action stimulante de la synthèse de myéline.
Progestatifs de
synthèse Les progestatifs de synthèse
se différencient de la progestérone par plusieurs modifications
chimiques. On distingue les dérivés de la 17-a-hydroxyprogestérone,
de la 19-norprogestérone et de la 19-nortestostérone. Le terme
« nor » est utilisé lorsqu'il n'y a pas de substituant méthyl,
dans le cas présent en position 19. Les principaux produits
utilisés en thérapeutique sont la médrogestone, la chlormadinone,
la médroxyprogestérone, la cyprotérone, le nomégestrol, la
démégestone, la promégestone, la noréthistérone, le lynestrénol,
l'éthynodiol, la norgestriénone, le lévonorgestrel. Ils ont des effets progestatifs
ou lutéomimétiques, se traduisant au niveau de l'endomètre
par l'apparition d'un aspect sécrétoire en « dentelle utérine »,
et sont généralement susceptibles de maintenir la gestation.
Pourtant ils ne doivent pas être prescrits comme progestatifs
car ils n'ont pas les mêmes propriétés progestatives que la
progestérone et peuvent avoir, en outre, des effets androgènes
ou anti-androgènes et certains, des effets anti-estrogènes.
Les progestatifs de synthèse
n'ayant pas de propriétés androgènes sont le désogestrel,
le gestodène et le norgestimate. Ils inhibent l'ovulation,
essentiellement par action antigonadotrope. Ils diminuent
la migration des spermatozoïdes dans la glaire cervicale.
Ils sont utilisés comme contraceptifs. Utilisation de la
progestérone et des progestatifs Progestérone L'indication de la progestérone
elle-même est l'insuffisance de sa sécrétion, y compris au
cours de la grossesse. En période d'activité
génitale, cette insuffisance, réelle ou relative par rapport
à la sécrétion estrogénique, n'entraîne pas de symptômes cliniques
spécifiques mais des saignements utérins, des dysménorrhées,
et doit donc être confirmée par des dosages hormonaux. Une déficience en progestérone
est rarement à l'origine des avortements spontanés qui ont
de très nombreuses causes. Si, après un bilan hormonal, on
décide un traitement substitutif au cours des trois premiers
mois de la grossesse, c'est la progestérone elle-même, ou
éventuellement son métabolite la 17-a-hydroxyprogestérone,
qui sont utilisés. Après la ménopause, la
progestérone elle-même est souvent utilisée en traitement
substitutif.
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Progestérone |
UTROGESTAN* Capsules
PROGESTOGEL* Gel
(sein)
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Hydroxy- progestérone |
PROGESTÉRONE-RETARD
Pharlon*
Inj |
La dydrogestérone se
différencie chimiquement de la progestérone par l'existence
d'une double liaison supplémentaire. Ses propriétés sont proches
de celles de la progestérone mais il semble préférable d'utiliser
chez la femme enceinte la progestérone elle-même, si nécessaire.
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Dydrogestérone
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DUPHASTON* Cp |
Progestatifs de
synthèse
Les progestatifs de synthèse
ont trois indications principales : le traitement de l'insuffisance
lutéale, la contraception où ils sont prescrits seuls ou le
plus souvent associés à l'éthinylestradiol et le traitement
de certaines tumeurs.
Insuffisance lutéale
Les progestatifs de synthèse
sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance lutéale
en absence de grossesse,. notamment celle de la préménopause,
et dans le traitement de l'endométriose et de certaines hémorragies
fonctionnelles.
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Médrogestone |
COLPRONE* Cp |
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Chlormadinone |
LUTÉRAN* |
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Nomégestrol |
LUTÉNYL* |
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Démégestone |
LUTIONEX* |
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Promégestone |
SURGESTONE* |
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Ethynodiol |
LUTOMETRODIOL* |
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Noréthistérone
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PRIMOLUT-NOR* |
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Lynestrénol |
ORGAMÉTRIL* |
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Médroxyprogestérone
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GESTORAL* |
Contraception Dans certaines conditions,
la prise d'un progestatif seul sans éthinylestradiol peut
avoir un effet contraceptif. Les progestatifs utilisés comme
contraceptifs sont la noréthistérone, le lynestrénol, la norgestrienone,
le lévonorgestrel, la médroxyprogestérone. Selon les modalités d'administration
on distingue :
- La
contraception continue par voie orale, à faible dose, où
l'ovulation n'est pas toujours supprimée, mais où l'imprégnation
permanente par le progestatif rend le mucus cervical peu
propice au transport des spermatozoïdes et l'endomètre impropre
à la nidation. Le traitement nécessite la prise d'un comprimé
par jour sans interruption, même pendant les règles. La
prise concomitante d'un médicament à effet inducteur enzymatique
peut rendre ce mode de contraception inefficace en accélérant
l'inactivation du progestatif. Si une grossesse survient,
elle comporte un risque majoré d'être extra-utérine.
Les produits utilisés sont la noréthistéron, le lévonorgestrel, le désogestrel et le lynestrénol.
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Noréthistérone |
MILLIGYNON* 0,6 mg prise continue
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| Désogestrel |
CERAZETTE Cp 0, 07 5 mg
prise continue |
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Lévonorgestrel |
MICROVAL* 0,03 mg prise continue |
- La
contraception discontinue par voie orale où le progestatif
est pris à posologie beaucoup plus élevée que précédemment,
mais seulement du cinquième au vingt-cinquième jour. A cette
posologie, outre les modifications endométriales, les progestatifs
ont un effet antigonadotrope et inhibent l'ovulation. Les
produits utilisés sont le lynestrénol.
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Lynestrénol |
ORGAMÉTRIL* 5mg prise discontinue |
- La
contraception par voie injectable où le progestatif est
administré sous forme de préparation à libération prolongée
pendant trois mois. Cette méthode entraîne une imprégnation
permanente par le progestatif à concentration élevée. La
première injection doit être effectuée entre le premier
et le cinquième jour du cycle. Ce mode de contraception
est réservé aux femmes incapables de prendre en charge elles-mêmes
leur traitement contraceptif. Les produits utilisés sont
la noréthistérone et la médroxyprogestérone.
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Médroxyprogestérone
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DÉPO-PROVERA*
IM 150 mg
tous les 3
mois |
- La contraception par implant sous-dermique qui permet une contraception de longue durée. Les produits utilisés sont le lévonorgestrel, le 3-kétodésogestrel appelé aussi étonogestrel , métabolite actif du désogestrel. La préparation d'étonogestrel appelée Implanon* assurant une contraception pendant environ trois ans.
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Etonogestrel |
IMPLANON*, bâtonnet implantable |
-
- La
contraception par voie locale où le progestatif est associé
à un dispositif intra-utérin comme moyen contraceptif .
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Lévonorgestrel
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MIRENA* Dispositif intra-utérin |
- Le dispositif
intra-utérin contient du baryum pour le rendre visible
à l'examen radiologique. Ce mode de contraception intra-utérin
n'inhibe pas l'ovulation et une grossesse extra-utérine
peut s'observer. Le progestatif est le lévonorgestrel. Il existe par ailleurs
des dispositifs intra-utérins à base de cuivre (Voir
"Cuivre".).
- contraception
d'urgence
- Le lévonorgestrel
seul, à posologie élevée, s'est montré efficace en contraception
d'urgence dite post-coïtale c'est-à-dire après un rapport
supposé fécondant, lorsqu'il est pris dans les 24 ou
48 heures suivantes (pilule du lendemain), 2 prises
à 12 heures d'intervalle. Le lévonorgestrel seul et
à posologie plus élevée que lorsqu'il est associé à
l'éthinylestradiol entraîne moins d'effets indésirables
(nausées, vomissements, sensations vertigineuses)
qu'en association.
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Lévonorgestrel
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NORLÉVO*
2 Cp à 0,75 mg,
1 Cp à 1,5 mg |
Traitement antitumoral
La médroxyprogestérone
outre son utilisation chez la femme comme contraceptif, est
utilisée à posologie très élevée, pour son effet anti-estrogène,
dans le traitement de certains cancers du sein et de l'endomètre
(200 à 500 mg par jour).
| Médroxy- progestérone |
FARLUTAL* Cp 500
mg Inj 500 mg
DÉPO-PRODASONE*
Inj 500 mg |
Le mégestrol, progestatif
de synthèse dont la structure chimique est proche de celle
de la médroxyprogestérone, est aussi utilisé à forte dose
dans le traitement palliatif du cancer du sein. Il a donné,
par ailleurs, des résultats intéressants dans le traitement
du cancer de la prostate, en raison peut-être de son effet
antigonadotrope, réduisant la sécrétion de FSH et LH.
|
Mégestrol. |
MEGACE* Cp 160
mg |
Progestatifs particuliers
La cyprotérone occupe
une place à part parmi les progestatifs : outre son une action
progestative, elle a un effet anti-androgène et antigonadotrope.
La drospirénone est un
nouveau progestatif de synthèse dont la structure dérive de
celle de la spironolactone, qui, outre son effet progestatif
a un effet antiminéralocorticoïde de type spironolactone et
un effet anti-androgène comme la cyprotérone : Elle est associée à l'ethinylestradiol, comme
contraceptif.
La tibolone est souvent classée parmi les progestatifs. Mais, par elle-même et par ses métabolites, elle a des effets multiples : estrogène, progestagène et faiblement androgène. Le fait qu'en utilisation prolongée elle augmente le risque de cancer de l'endomètre laisse supposer un effet estrogène prédominant, non compensé par son effet progestatif.
Effets indésirables
des progestatifs Les progestatifs de synthèse
ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse car, outre
leurs propriétés lutéomimétiques, plusieurs d'entre eux ont
des effets de type androgène et certains d'entre eux de type
estrogène (cyprotérone), pouvant perturber le développement
sexuel de l'enfant. Ils peuvent entraîner
des irrégularités du cycle menstruel, des saignements intermenstruels,
et ceux qui ont des propriétés androgènes, de l'acné et une
augmentation de la pilosité. Antagoniste de la
progestérone La mifépristone ou RU
486 est un analogue structural de la progestérone qui s'oppose
aux effets de celle-ci. Elle exerce une action compétitive
au niveau des récepteurs de la progestérone dont elle inhibe
les effets. Elle a, de plus, une action anti-glucocorticoïde
et s'oppose ainsi aux effets du cortisol.
|
Mifépristone |
MIFÉGYNE* Cp |
La progestérone est indispensable
au maintien de la grossesse, sa sécrétion ovarienne est augmentée
dès la fécondation. L'administration de mifépristone en début
de grossesse entraîne l'avortement. Elle est efficace comme
contraceptif post-coïtal et est utilisée dans l'interruption
volontaire de grossesse. Pour renforcer son action abortive
en cas d'interruption volontaire de grossesse qui doit être
faite avant le 50ème
jour d'aménorrhée, elle est associée à des prostaglandines
comme le géméprost ou CERVAGÈME* et le sulprostone ou NALADOR
500* qui favorisent les contractions utérines. En cas d'échec
de l'interruption de la grossesse, celle-ci peut se poursuivre
mais le risque de malformation du foetus sera augmenté.
La mifépristone pourrait
être utilisée, en cas de dépassement du terme, pour déclencher
le travail.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Juillet 2005 par P. Allain |