TNF, Tumor necrosis
factor
Le TNF (tumor necrosis
factor) est classé parmi les cytokines. C'est un médiateur
de l'immunité naturelle car sa sécrétion ne nécessite pas
l'intervention d'un antigène. L'origine du terme TNF
vient d'observations anciennes de nécrose hémorragique de
tumeurs chez certains patients lors d'une infection bactérienne.
Par ailleurs, chez l'animal infecté par des parasites comme
Trypanosoma brucei, on observait une anorexie, une cachexie
et une hyperlipémie dues à l'inhibition de la lipoprotéine
lipase. Cette cachexie était provoquée par un facteur inconnu
appelé cachectine. L'identité du TNF et de la cachectine a
par la suite été démontrée. Il existe un TNFa
appelé cachectine et un TNFß appelé lymphotoxine a
de structure voisine. Ils sont formés d'environ 200 acides
aminés. Le TNF humain tend à s'associer sous forme de trimère.
Métabolisme Le TNFa
est sécrété par les monocytes et les macrophages, les lymphocytes
et les mastocytes. Il est synthétisé sous la forme d'un précurseur,
un pro-TNF qui, sous l'influence d'une endopeptidase à zinc,
donne le TNFa.
Le TNFß est sécrété essentiellement
par les lymphocytes T activés. La sécrétion de TNF est
stimulée par l'endotoxine qui est un lipopolysacharide provenant
de bactéries gram négatif, mais également par des extraits
de membranes d'autres germes, virus, champignons, ainsi que
les membranes de cellules tumorales. Sa sécrétion est également
augmentée par l'IL-1 et l'IL-2 ainsi que l'interféron g.
Elle est, par contre, réduite par la dexaméthasone. La concentration de TNF
dans le plasma est augmentée chez les malades atteints d'infections
parasitaires et de septicémies microbiennes, mais aussi chez
les malades présentant une insuffisance cardiaque grave.
Il existe dans le plasma
des récepteurs dits solubles, par opposition aux récepteurs
membranaires des cellules, dont le rôle est de fixer le
TNFa,
l'empêchant ainsi de stimuler les récepteurs membranaires.
Effets La plupart des cellules,
hépatocytes, myocytes, adipocytes, possèdent des récepteurs
de TNFa.
Ils sont formés de glycoprotéines transmembranaires dont la
partie extracellulaire compte plusieurs molécules de cystéine.
Les mécanismes de transduction du signal après activation
des récepteurs sont très mal connus mais font probablement
intervenir des protéines G ou une activation directe de sérine
kinases. La fixation de TNF entraîne une internalisation très
rapide du complexe TNF/récepteur. Le nombre de récepteurs
au TNF est augmenté par l'interferon g.
Le TNF a de très nombreux
effets directs et indirects, difficiles à discerner :
- Effet antitumoral
et anti-infectieux
par stimulation de l'activité phagocytaire des leucocytes
- Effet stimulant
de la synthèse par l'endothélium vasculaire de molécules
adhésives qui favorisent la fixation des leucocytes
- Effet procoagulant
- Effet anorexigène
et effet cachectisant, en administration prolongée
- Effet pyrogène
direct et indirect par libération de prostaglandine E ou
PGE au niveau hypothalamique : la fièvre ainsi provoquée
tend à s'opposer aux infections virales.
- Effet pro-inflammatoire
direct et indirect par libération des cytokines, IL-1, IL-6
et interféron ß
- Effets complexes
sur la production de radicaux libres
- Effets métaboliques
:
- hyperglycémie
et augmentation des acides gras libres et des triglycérides.
Le TNFa
peut être à l'origine d'une résistance à l'action de
l'insuline en entraînant une phosphorylation anormale
de l'IRS-1 (insulin receptor substrate).
- augmentation
de la libération d'ACTH, de GH, de TSH, de catécholamines...
- sécrétion
par le foie des protéines de l'inflammation, notamment
la protéine C réactive.
- diminution
de la concentration plasmatique de zinc et de fer qui
sont captés par le foie.
Le TNF semble être le
principal responsable du choc septique et être impliqué dans
le développement de la maladie de Crohn, de l'athérosclérose
et de l'insuffisance cardiaque et semble jouer un rôle important
dans la polyarthrite rhumatoïde.
Sur le plan pharmacologique,
les effets du TNFa
peuvent, selon les conditions, être soit bénéfiques et il
faut les renforcer - des essais d'utilisation du TNF dans
le traitement de certains cancers sont en cours - soit excessifs
et il serait souhaitable de les réduire.
Le TNT alfa-1a, appelé tasonermine, composé de 3 chaînes polypeptidiques de 157 acides aminés, est utilisé en raison de son pouvoir nécrosant tumoral dans le traitement des sarcomes des tissus mous des membres. La tasonermine est administrée, en association avec le melphalan, sous anesthésie générale en perfusion du membre siège du sarcome maintenu en hyperthermie, en évitant toute diffusion du produit dans la circulation générale.
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Tasonermine |
BEROMUN* pour perfusion du membre isolé |
Les données concernant l'efficacité et la tolérance de la tasonermine sont encore trop peu étayées pour juger de l'intérêt de ce nouveau médicament dont l'AMM remonte cependant à 1999.
Médicaments anti-TNF
Il y a trois possibilités
de s'opposer au TNF : diminuer sa production, le neutraliser
après sa production et bloquer ses cibles. Diminution de la
sécrétion de TNF La thalidomide diminue
la production de TNFa,
in vitro et in vivo. Elle est actuellement utilisée
dans des indications particulières : érythème noueux lépreux
(maladie de Hansen), aphtoses sévères, lupus érythémateux.
Récemment la thalidomide s'est aussi montrée efficace, à une
posologie élevée, 800 mg/jour, dans le traitement du myélome
multiple sans que l'on connaisse son mécanisme d'action. Outre
l'inhibition de la sécrétion de TNFa,
la thalidomide a un effet anti-angiogénique probablement par
inhibition de phénomènes d'adhésion.
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Thalidomide |
THALIDOMIDE*
Gélules 50 mg |
La thalidomide, utilisée
comme sédatif et antiémétique vers 1950, a été à l'origine,
lorsqu'elle était prise par des femmes enceintes, de très
nombreuses malformations. C'est le produit tératogène type,
peut-être par inhibition de l'angiogenèse. Sa prescription
chez la femme doit s'accompagner de mesures draconiennes pour
éviter toute grossesse. Chez l'homme, en raison de son pouvoir
mutagène possible, toute relation sexuelle pouvant conduire
à une fécondation est à éviter pendant trois mois après tout
traitement par thalidomide. Outre son effet tératogène, la
thalidomide en administration prolongée est à l'origine de
neuropathies périphériques.
La dexaméthasone diminue
aussi la libération de TNF.
Neutralisation du
TNF alpha par des anticorps
Les anticorps anti-TNF se lient au TNF, le neutralisent et l'empêchent d'agir. L'un des premiers, l'infliximab, est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn sévère et de la spondilarthrie ankylosante.) Les malades traités par infliximab sont sujets aux infections.
(Voir aussi "Neutralisation
du TNF, infliximab".)
L'adalimumab, comme l'infliximab, est un anticorps monoclonal humain dirigé contre le TNF alpha. Il est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Neutralisation du TNF par des récepteurs solubles
Les récepteurs solubles du TNF lorsqu'ils sont administrés au malade fixent le TNF endogène et l'empêchent d'agir. Le médicament agissant comme récepteur soluble est l'étanercept. Il est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de certains psoriasis et de la spondylarthrite ankylosante.
Inhibition des effets
du TNF par des antagonistes de récepteurs membranaires
On ne dispose pas encore
d'antagonistes spécifiques des récepteurs du TNF. La mise
au point d'antagonistes non peptidiques est évidemment souhaitable.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Décembre 2005 par P. Allain |