Médicaments anticoagulants par inhibition de l'activité de facteurs procoagulants
Ces médicaments ne modifient
pas la synthèse des facteurs de la coagulation mais modifient
leurs effets, en particulier celui de la thrombine
et du facteur Xa, soit directement soit indirectement.
Inhibiteurs directs
de la thrombine et du facteur Xa
La thrombine est la protéase
qui provoque la transformation du fibrinogène en fibrine.
C'est une enzyme que l'on peut inhiber en agissant, soit au
niveau de son site actif, soit en dehors de celui-ci, soit
encore en agissant sur elle lorsqu'elle est dans un état intermédiaire
dit de transition.
L'effet anticoagulant
des antagonistes de la thrombine est mesuré par le test «temps
de céphaline activé» ou TCA et leur posologie adaptée en fonction
des résultats de ce test.
Les antagonistes de la
thrombine sont des polypeptides et des produits de synthèse
non peptidiques.
- Parmi les peptides
classe l'hirudine et ses dérivés :
- L'hirudine
: polypeptide de 65 acides aminés, extrait de la salive
de sangsue, Hirudo medicinalis, qui a une très grande
affinité pour la thrombine et forme avec elle un complexe
équimoléculaire (1/1) inactif. L'hirudine obtenue par
génie génétique et appelée recombinante n'est pas actuellement
disponible mais deux de ses analogues, la lépirudine
et la désirudine, le sont.
- La lépirudine :
polypeptide de 65 acides aminés, identique à l'hirudine
naturelle à l'exception de deux acides aminés mais ayant
la même configuration spatiale qu'elle, est obtenue
par génie génétique. Elle s'administre par voie intraveineuse
en bolus et en perfusion. Elle s'élimine en grande partie
par le rein et sa posologie doit être réduite en cas
d'insuffisance rénale. Les indications de la lépirudine sont
la prévention immédiate et le traitement de la maladie
thrombo-embolique, chez les malades qui ont une thrombopénie
de type II à l'héparine. Le principal risque du traitement
par la lépirudine est l'hémorragie. Par ailleurs la
lépirudine étant une protéine, elle peut induire la
formation d'anticorps.
- La désirudine,
ou disulfatohirudine, diffère de l'hirudine naturelle
par l'absence d'un groupe sulfate. Elle est obtenue
par génie génétique chez la levure Saccharomyces cerevisiae.
Elle s'est montrée plus efficace qu'une héparine de
bas poids moléculaire dans la prévention des thromboses
veineuses profondes après chirurgie orthopédique et
est prescrite dans cette indication. La désirudine est
administrée par voie intraveineuse à raison de deux
injections par jour. Elle s'élimine essentiellement
dans les urines et sa posologie doit être réduite en
fonction du degré de l'insuffisance rénale.
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Désirudine
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REVASC*
15 mg Inj |
Les indications
de la lépirudine et de la désirudine d'après leur
RCP actuels sont différentes: la première est indiquée
à la place de l'héparine chez les malades ayant
eu une thrombopénie de type II à l'héparine, la
deuxième dans la prévention des thromboses veineuses
profondes après chirurgie orthopédique. Ces différences
proviennent sans doute plus du degré d'avancement
des études cliniques que de leurs propriétés pharmacologiques.
- La bivalirudine est un peptide de 20 acides aminés, analogue de l'hirudine ayant, selon son AMM, une indication restreinte : l'obtention d'un effet anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée. Dans cette indication, elle donne des résultats globalement similaires à ceux de l'association héparine et abciximab. Chez des malades ayant des antécédents de thrombopénie à l'héparine on peut la préférer. Elle s'administre par voie intraveineuse en bolus.
Commercialisée d'abord aux USA sous le nom d'Angiomax*, elle a été commercialisée en France courant 2005 sous le nom d'Angiox*, réservé à l'usage hospitalier.
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Bivalirudine |
Angiox* Injectable IV |
- Parmi les produits
non peptidiques
-
L'argatroban,
non commercialisé, se fixe sélectivement à la thrombine
qu'il inhibe. Il a une courte durée d'action et s'administre
par voie intraveineuse. D'autres inhibiteurs de la thrombine,
actifs par voie buccale, sont en cours d'expérimentation comme le ximélagatran, prodrogue active par voie buccale qui dans l'organisme se transforme en mélagatran, produit actif.
Le ximélagatran et le mélagatran ont été commercialisés en 2005 et retirés du commerce en 2006 en raison d'une probable toxicité hépatique.
Compte tenu de leur mode
d'action direct, l'effet des inhibiteurs de la thrombine est
indépendant de la présence d'antithrombine.
Plusieurs inhibiteurs
directs du facteur Xa sont aussi en cours d'étude ; leur intérêt
est de prévenir la formation de thrombine.
Il n'y a pas aujourd'hui d'antagonistes des inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa pouvant être utilisés comme antidotes. On peut penser que des aptamères (en anglais aptamer) pourront jouer ce rôle d'antidotes. Les aptamères sont des molécules de DNA et surtout de RNA ayant une très grande affinité pour d'autres molécules, notamment des protéines auxquelles elles se fixent et qu'elles neutralisent. Des travaux concernant aptamères et coagulation ont été publiés mais les applications possibles des aptamères dépassent la coagulation.
Inhibiteurs indirects
de la thrombine et du facteur Xa
L'héparine et les héparines
de bas poids moléculaires (HBPM) ainsi que les héparinoïdes
comme le danaparoïde inhibent la thrombine et le facteur Xa
en activant l'antithrombine III.
Structure chimique
L'héparine est un polysaccharide
présent dans divers tissus, notamment le poumon et l'intestin.
Sa concentration dans le plasma du sujet sain est très faible
et on ne connaît pas son éventuel rôle physiologique.
Les héparines utilisées
en thérapeutique sont des mucopolysaccharides anioniques portant
des charges négatives, constitués de glucosaminoglycane. Elles
sont préparées à partir de tissus d'animaux, surtout le poumon
de bœuf et l'intestin de porc. En fonction du degré de fragmentation,
leur poids moléculaire varie entre 4 000 et 30 000. L'héparine
standard non fractionnée utilisée depuis de très nombreuses
années a un poids moléculaire voisin de 30 000. Les HBPM ont
un poids moléculaire d'environ 5 000 et sont obtenues par fragmentation
de l'héparine.
Ces héparines comportent
des séquences pentasaccharidiques communes mais diffèrent
par leur longueur et leur action préférentielle sur les facteurs
Xa ou IIa.
Le danaparoïde est un
mélange de glycosaminoglycanes sulfatés : héparane, dermatane
et chondroïtine, obtenus à partir de la muqueuse intestinale
de porc. Le danaparoïde se rapproche des HPBM par son poids
moléculaire (5 500) mais s'en différencie par sa composition
chimique. Il ne contient pas de fragments d'héparine.
Action anticoagulante
Par eux-mêmes, les héparines
et le danaparoïde sont inactifs. Ils exercent leur effet anticoagulant
en activant des protéines, notamment l'antithrombine et accessoirement
le cofacteur II de l'héparine.
L'héparine standard accélère
environ 1000 fois la vitesse d'inactivation des protéases
par l'antithrombine. Elle forme avec l'antithrombine un complexe
binaire qui interagit avec une extrême rapidité avec les facteurs
IIa, Xa et accessoirement IXa, XIa et XIIa.
L'héparine standard neutralise
d'une manière à peu près identique les facteurs IIa et Xa.
Les HBPM neutralisent préférentiellement le facteur Xa.
En cas de déficience
constitutionnelle en antithrombine, le risque de thrombose
est accru et l'activité de l'héparine est considérablement
réduite. Pour traiter les thromboses provoquées par cette
déficience, le recours à un inhibiteur direct de la thrombine
comme la lépirudine peut être nécessaire.
Le cofacteur II est une
glycoprotéine présente dans le sang et formée d'une seule
chaîne polypeptidique d'un poids moléculaire de 65 000. Le
cofacteur II et l'héparine standard forment un complexe qui
inactive seulement la thrombine.
- Héparine standard
- A doses pharmacologiques,
elle a une action anticoagulante évidente in vitro (un
sang recueilli sur héparine ne coagule pas) et in vivo.
- In vivo,
l'efficacité anticoagulante de l'héparine standard dépend
de l'état du malade. Une dose suffisante pour entraîner
une hypocoagulabilité importante chez un sujet sain,
peut ne pas avoir d'efficacité chez un malade ayant
une thrombose. Il est donc nécessaire d'adapter la posologie
en fonction de l'état du malade.
- La durée
d'action de l'héparine standard est relativement courte
-
sa demi-vie est d'environ une heure -
mais augmente avec la dose.
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Héparine
sodique |
HÉPARINE
SODIQUE*
I.V. |
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Héparine
calcique |
CALCIPARINE
S.C* |
- Le contrôle
de l'activité anticoagulante de l'héparine standard
s'effectue à l'aide du test dit temps de céphaline activée
ou TCA qui doit être égal à deux fois celui du témoin.
- Héparines de
bas poids moléculaires (HBPM)
- Il s'agit de la daltéparine, la nadroparine, l'énoxaparine et la tinzaparine. La reviparine, Clivarine*, n'est plus disponible en France.
En dehors
de leur poids moléculaire plus faible que celui de l'héparine
standard, les HBPM ont une activité anti-Xa supérieure
à celle de l'héparine et une activité anti-IIa plus
faible.
- Si on donne
un coefficient 1 au rapport Xa sur IIa pour l'héparine,
ce rapport est de l'ordre de 10 pour les HBPM. L'activité
anticoagulante des HBPM in vitro est plus faible que
celle de l'héparine standard, en relation avec un moindre
effet anti-IIa.
- La demi-vie
des HBPM est de 5 à 6 heures, ce qui permet de réduire
la fréquence de leur administration.
- L'activité
anticoagulante des HBPM est moins dépendante de l'importance
de l'état thrombotique du malade que celle de l'héparine.
La posologie des HBPM est plus facile à établir que
celle de l'héparine standard. Le contrôle de leur activité
anticoagulante qui s'effectue par le dosage de l'activité
anti-Xa, n'est pas nécessaire en pratique courante.
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Daltérapine
sodique |
FRAGMINE* |
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Nadroparine
calcique |
FRAXIPARINE*
FRAXODI* |
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Enoxaparine
sodique |
LOVENOX* |
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Tinzaparine
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INNOHEP* |
- Les HBPM
provoquent moins d'hémorragies et de thrombopénies graves
que l'héparine standard. Pour le moment les HBPM sont
plus coûteuses que l'héparine standard mais l'adaptation
de leur posologie est plus simple et nécessite moins
de contrôles biologiques, ce qui réduit partiellement
la différence de prix de revient du traitement.
- Héparinoïdes :
danaparoïde
et fondaparinux
- Le danaparoïde
est un mélange de glycosaminoglycanes extraits de la
muqueuse intestinale de porc. Il ne contient pas de
fragments d'héparine et n'est donc pas chimiquement
une héparine de bas poids moléculaire.
- La durée
d'inhibition de l'activité Xa après une administration
de danaparoïde est de 25 heures, durée aussi appelée
demi-vie. Comme les HPBM, il inhibe préférentiellement
le Xa et non le IIa.
- L'un des
intérêts du danaparoïde est de donner un faible pourcentage
de réactions croisées avec l'héparine standard et les
HPBM au niveau plaquettaire. En cas de thrombocytopénie
induite par eux, il peut donc leur être substitué après
vérification de l'absence de réactions croisées par
un test d'agrégation plaquettaire.
- Le fondaparinux est un pentasaccharide de synthèse qui inhibe sélectivement le facteur Xa en activant l'antithrombine III. L'indication retenue pour le fondaparinux est la prévention des troubles thrombo-emboliques veineux après les grosses interventions chirurgicales orthopédiques sur le membre inférieur, hanche et genou.
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Fondaparinux |
ARIXTRA*, injectable, S.C. |
Caractéristiques
pharmacocinétiques
Les héparines sont peu
absorbées par le tube digestif et s'administrent par voie
parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée, selon les produits.
L'héparine s'accumule
dans l'endothélium vasculaire où sa concentration peut être
100 fois plus élevée que dans le plasma. Par la suite, l'endothélium
la libère progressivement.
Sur le plan pharmacocinétique,
le point essentiel est que l'héparine standard ne traverse
pas le placenta et peut être utilisée chez la femme enceinte.
Les HBPM
et les héparinoïdes pourraient traverser le placenta et, en pratique,
leur utilisation chez la femme enceinte est déconseillée.
En matière de coagulation,
il y a souvent ambiguïté entre les données pharmacocinétiques,
c'est-à-dire la mesure de la concentration plasmatique du
médicament administré et celle de ses effets. Le plus souvent
ce sont les effets sur la coagulation que l'on mesure et non
la concentration.
Indications
L'héparine et les HBPM
sont utilisées pour prévenir et traiter les accidents thrombo-emboliques
veineux et artériels. Elles s'administrent habituellement
par voie parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée. Chaque
spécialité existe sous plusieurs présentations: les plus faiblement
dosées sont destinées au traitement préventif et les plus
fortes au traitement curatif.
Les HBPM tendent à remplacer
l'héparine standard dans ses indications préventives et curatives
car elles entraînent moins d'effets indésirables graves mais
c'est l'héparine standard qui est associée aux antagonistes
du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.
L'héparine et les HBPM
d'action immédiate constituent le traitement anticoagulant
initial, pendant une durée généralement de moins de 10 jours,
et sont si nécessaire remplacées ensuite par les AVK. Cependant
dans certaines indications, par exemple après chirurgie de
la hanche la durée du traitement par HBPM peut être prolongée
plus d'un mois.
Effets indésirables
Le risque de saignement
et d'hémorragie est une conséquence de tout traitement anticoagulant.
Le principal danger des
héparines est la thrombopénie. On en distingue deux types
:
- les thrombopénies
précoces, dites de type I, modérées, apparaissant du 2e
au 5e
jour, voire un peu plus tard, qui sont des formes bénignes
avec une chute des plaquettes autour de 100 000/mm3.
- les thrombopénies
plus tardives, dites de type II, d'origine immunologique,
qui surviennent après le 8e
jour. Ce sont des formes graves pouvant s'accompagner de
thromboses plaquettaires avec des accidents ischémiques
parfois mortels. Elles nécessitent le contrôle de la numération
plaquettaire tous les deux jours pendant les deux première
semaines de traitement. Ce type de thrombopénie s'explique
ainsi : l'héparine, et à un moindre degré les HBPM, peuvent
former avec le facteur-4-plaquettaire un complexe, lequel
suscite la formation d'anticorps et l'interaction complexe-anticorps
active les plaquettes provoquant l'agrégation plaquettaire
et des thromboses. Le danaparoïde serait moins susceptible
de donner cette interaction.
- Le risque
de thrombopénie grave est beaucoup moindre avec des
HBPM lorsqu'elles sont utilisées d'emblée et non en
remplacement de l'héparine standard si celle-ci a déjà
induit une thrombopénie grave. Ce risque serait encore
beaucoup moindre avec le danaparoïde. Actuellement,
en cas de survenue d'une thrombopénie grave provoquée
par une héparine il faut la remplacer par le danaparoïde
ou, de préférence, la lépirudine.
Les héparines sont, assez
rarement, à l'origine de réactions allergiques : urticaire,
fièvre, choc exceptionnellement.
Elles peuvent donner
également des réactions cutanées (alopécie transitoire) ou
des réactions lipodystrophiques après injections sous-cutanées
répétées au cours du traitement de longue durée.
Elles peuvent faire apparaître
des troubles osseux : l'administration prolongée d'héparine
peut donner de l'ostéoporose avec possibilité de fractures
spontanées, dont le mécanisme est discuté. Ce risque serait
moindre avec les HPBM. Des calcifications métastatiques chez
les hémodialysés traités par l'héparine peuvent également
se voir.
Antagoniste de l'héparine
La protamine est un polypeptide
polycationique (charges +) comportant environ 67% d'arginine.
Elle forme avec l'héparine, mucopolysaccharide polyanionique,
un précipité. La protamine neutralise l'action anticoagulante
de l'héparine, mais elle neutralise
plus efficacement
les effets de l'héparine
standard que ceux des HBPM.
La protamine existe sous
forme de solution injectable, à administrer lentement par
voie intraveineuse, en principe 1 ml neutralise 1000 unités
d'héparine.
Elle est aussi utilisée
dans les préparations d'insuline à effet prolongé car elle
forme avec l'insuline un complexe qui, après injection, libère
progressivement l'insuline.
Des expérimentations
chez l'animal ont montré que la protamine pouvait réduire
le développement de certaines tumeurs en inhibant l'angiogenèse.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Juin 2004 par P. Allain |