Temps pariétal
ou endothélio-plaquettaire, antiagrégants
Physiopathologie
Un traumatisme ou une
lésion endothéliale entraînent une vasoconstriction, un ralentissement
du débit et une margination des éléments figurés, dont les
plaquettes, qui adhèrent au tissu lésé. Il se forme un clou
hémostatique plaquettaire qui tend à arrêter le saignement.
Une vasodilatation excessive,
en distendant l'endothélium, peut aussi faire apparaître des
zones sous-endothéliales mouillables où les plaquettes peuvent
adhérer.
Les plaquettes
Ce sont des cellules
anucléées contenant des mitochondries et dont la durée de
vie moyenne est de l'ordre de dix jours.
Elles sont au nombre
de 2 à 300 000 par mm3
de sang. Une chute de leur nombre ou thrombopénie peut
résulter d'une insuffisance de leur production, de leur séquestration
splénique, d'une augmentation de leur destruction ou de leur
consommation au niveau d'un caillot. Les thrombopénies entraînent
des saignements cutanés (pétéchies) et muqueux.
A l'état normal, leur
forme est discoïde. En réponse à une stimulation, elles changent
de forme, deviennent sphériques, puis émettent des pseudopodes
qui s'allongent lors des stimulations ultérieures.
Elles adhèrent aux surfaces
vasculaires mouillables, parois lésées, fibres de collagène,
mais pas à l'endothélium sain. Dans des conditions pathologiques,
elles adhèrent entre elles : c'est l'agrégation plaquettaire
qui est d'abord réversible sous l'influence de l'augmentation
de l'AMP cyclique intraplaquettaire, puis irréversible avec
libération de diverses substances (adénosine diphosphate ou
ADP, sérotonine, thromboxanes). Les plaquettes, à ce moment
là, se soudent sous l'influence de la thrombine.
Le rôle des plaquettes
est plus important dans les thromboses artérielles que dans
les thromboses veineuses : les thrombi veineux sont faits
essentiellement d'érythrocytes emprisonnés dans les filaments
de fibrine alors que les thrombi artériels contiennent surtout
des amas de plaquettes et de globules blancs et rouges. En
conséquence, les anticoagulants seraient plus adaptés à la
prévention des thromboses veineuses, et les anti-agrégants
plaquettaires à celle des thromboses artérielles.
Les plaquettes contiennent
:
- des protéines
contractiles, actine et myosine, responsables de leur changement
de forme
- diverses enzymes,
en particulier une Ca2+-ATPase
vésiculaire, des cyclooxygénases, une thromboxane synthase
- diverses substances
à activité procoagulante qu'elles peuvent libérer comme
le PAF (platelet agregating factor), les thromboxanes, des
corps denses riches en adénosine triphosphate ou ATP, ADP,
sérotonine, des granules a
contenant le facteur plaquettaire 4, le facteur von Willebrand,
des facteurs de croissance tels que le PDGF (platelet derived
growth factor), la thrombospondine-1.
La membrane plasmique
des plaquettes porte :
- des molécules
adhésives qui sont des glycoprotéines pouvant interagir
avec le fibrinogène, le collagène etc. L'une d'elle, la
glycoprotéine IIb/IIIa, intégrine de surface, joue un rôle
essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Elle permet, à
l'état activé, aux plaquettes d'adhérer les unes aux autres
par l'intermédiaire du fibrinogène qui a une structure symétrique
et établit un pont entre deux molécules de glycoprotéine
IIb/IIIa de deux plaquettes différentes. Le récepteur de
la glycoprotéine IIb/IIIa fixe le fibrinogène mais aussi
la fibronectine, polypeptide homodimérique et le facteur
von Willebrand. L'ADP extracellulaire, la thrombine, l'adrénaline
activent la glycoprotéine IIb/IIIa. D'autres glycoprotéines
interviennent dans la fixation des plaquettes au collagène
(sous endothélium).
Rôle de la glycoprotéine IIb/IIIa dans
l'agrégation plaquettaire
- des récepteurs
de divers messagers parmi lesquels on peut distinguer ceux
dont la stimulation accentue l'agrégabilité et ceux qui
la réduisent.
- Ceux qui
l'augmentent :
- le récepteur
de la thrombine dont la stimulation active la phospholipase
C qui hydrolyse le PIP2
en IP3
et DAG avec augmentation du calcium intracellulaire
à l'origine des changements de forme de la plaquette
et de la libération de médiateurs
- le récepteur
adrénergique a2
dont l'activation abaisse l'AMPc intraplaquettaire
- le récepteur
de l'ADP. L'activation de la plaquette par l'ADP se
traduit immédiatement par un changement de forme de
la plaquette et s'accompagne d'une augmentation du Ca2+
intraplaquettaire .
- le récepteur
de la sérotonine de type 5HT2
- le récepteur
du PAF
- le récepteur
des thromboxanes.
- Ceux qui
la réduisent :
- le récepteur
de la prostaglandine PGI2
dont l'activation conduit, par augmentation de l'AMPc
intraplaquettaire, à un effet antiagrégant
- le récepteur
de l'adénosine de type A2.
Endothélium
L'endothélium, constitué
d'une simple couche cellulaire, est le lieu de synthèse de
la PGI2,
de l'activateur tissulaire du plasminogène (tissue plasminogen
activator), du facteur von Willebrand qui intervient dans
l'adhésion plaquettaire au sous-endothélium, et du monoxyde
d'azote.
Il porte à sa surface
de nombreuses molécules qui, après activation, peuvent fixer
les leucocytes, la fibronectine, le collagène etc.
La thrombomoduline est
une glycoprotéine membranaire des cellules endothéliales qui,
en présence de thrombine, active la protéine C.
D'autres substances qui
interviennent dans l'agrégation plaquettaire comme le fibrinogène
ne proviennent ni des plaquettes ni de l'endothélium mais
sont d'origine hépatique.
Médicaments modifiant
le temps endothélio-plaquettaire
Le précédent rappel montre
que l'on peut imaginer beaucoup de mécanismes pour modifier
le temps endothélio-plaquettaire de la coagulation ou hémostase
primaire.
Des modifications alimentaires
par apport d'huile de poisson contenant de l'acide eicosapenténoïque
(EPA, C20 :5, w3)
et de l'acide docosahexaénoïque (DHA, C22 :6, w3)
ont un effet antiagrégant plaquettaire par synthèse de PGI3
qui est actif alors que le TXA3
est inactif (Voir "Inhibiteurs
des cyclooxygénases".).
Les médicaments prescrits
comme antiagrégants plaquettaires sont l'aspirine, la ticlopidine,
le clopidrogel, le dipyridamole et des antagonistes de la
glycoprotéine IIb/IIIa.
Aspirine
L'aspirine, commercialisée
depuis près de cent ans, a été proposée comme antithrombotique
en 1953.
L'aspirine prolonge le
temps de saignement pendant plusieurs jours après une prise
unique.
Elle inhibe le site actif
de la cyclooxygénase en l'acétylant, il s'agit donc d'une
liaison covalente irréversible. Les plaquettes n'ayant pas
la possibilité de synthétiser de nouvelles enzymes du fait
de l'absence de noyau, l'inhibition durera toute la vie de
la plaquette, c'est-à-dire de 7 à 10 jours. Par contre, la
cellule endothéliale nucléée peut synthétiser la cyclooxygénase.
A faibles doses, l'aspirine
inhibe davantage la cyclooxygénase plaquettaire qui produit
des thromboxanes que la cyclooxygénase endothéliale qui produit
le PGI2,
ce qui entraîne un effet de type antiagrégant plaquettaire
par la prédominance de l'effet PGI2.
Elle modifie aussi la synthèse des lipoxines (Voir
"Particularités de l'aspirine".).
L'aspirine acétyle également
le fibrinogène et, par ce mécanisme, augmente l'activité des
médicaments fibrinolytiques. À doses élevées, elle peut également
diminuer le taux de prothrombine.
La posologie d'aspirine
habituellement conseillée en traitement préventif au long
cours,
chez des personnes ayant eu des manifestations cliniques rattachées à l'athérosclérose, est de 50 à 100 mg/jour,
ce qui est obtenu avec des présentations
qui étaient utilisées en pédiatrie.
Lors d'un épisode thrombotique aigu, une posologie supérieure,
de l'ordre de 0,5 g/jour, est habituellement utilisée.
L'ensemble des études
cliniques reconnaît une efficacité à l'aspirine dans le traitement
de l'infarctus du myocarde et de ses récidives ainsi que dans
celui de l'angine de poitrine instable, dans la prévention
des accidents vasculaires cérébraux et des thromboses liées
aux prothèses valvulaires.
Les
présentations sachets aspégic* et kardégic* sont peu pratiques pour un usage quotidien prolongé car il faut les dissoudre dans un verre d'eau.
On peut utiliser des comprimés d'ASPRO* 320 mg et les fractionner en 2 ou en 4.
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Aspirine |
ASPÉGIC
* ORAL
Sachets 100 et 250mg,
INJECTABLE 500 et 1000 mg
KARDÉGIC* Sachets
160 et 300 mg
ASPRO* 320 mg, comprimés sécables |
Même à faible dose, l'aspirine peut avoir des effets indésirables, notamment digestifs, et augmenter le risque de saignements.
Aux doses plus élevées,
0,5 g par prise, l'aspirine a un effet antalgique (Voir
"Inhibiteurs des cyclooxygénases".).
Ticlopidine
La ticlopidine inhibe
in vivo l'agrégation plaquettaire et la libération de diverses
substances par les plaquettes. Sur les plaquettes, in vitro,
elle est sans effet et on suppose qu'elle agit par l'intermédiaire
d'un de ses métabolites qui n'a pas été identifié. Elle agit
non pas en inhibant les cyclooxygénases ou la glycoprotéine
IIb/IIIa mais en s'opposant aux effets de l'ADP.
La ticlopidine favoriserait
de plus la désagrégation des amas plaquettaires et pourrait
s'opposer aussi à l'athérosclérose. Elle augmente également
la déformabilité des hématies.
Elle est indiquée pour
la prévention des accidents ischémiques vasculaires périphériques
et cérébraux et pour la prévention et la correction des troubles
plaquettaires induits par les circuits extracorporels et des
endoprothèses coronaires.
La ticlopidine est plus
efficace que l'aspirine comme antiagrégant plaquettaire, mais
entraîne davantage de risque d'hémorragies digestives, en
particulier en cas d'ulcère gastrique ou duodénal.
Elle peut avoir des effets
indésirables graves, en particulier hépatiques et surtout
hématologiques (agranulocytoses, thrombopénies, anémies).
Au cours des traitements par la tipoclidine, il faut donc
surveiller la formule sanguine, la fonction hépatique et,
d'une manière générale, éviter de l'associer à un autre médicament
à effet anticoagulant.
Il est conseillé de prendre
la ticlopidine pendant les repas pour diminuer le risque de
troubles digestifs.
La ticlopidine est délaissée au profit du clopidogrel, mieux toléré.
Clopidogrel
Le clopidogrel est un
antiagrégant plaquettaire dont la structure chimique est proche
de celle de la ticlopidine. Il est plus actif : le comprimé
de clopidogrel contient 75 mg de produit actif alors que le
comprimé de ticlopidine en contient 250 mg. Le principal avantage
du clopidogrel par rapport à la ticlopidine est d'entraîner
beaucoup moins de neutropénies et d'agranulocytoses mais il
peut être exceptionnellement à l'origine de purpura thrombopénique
thrombotique, surtout au cours des deux premières semaines
de traitement.
Il est indiqué dans la
prévention des accidents thrombotiques, infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral ischémique. Il remplace
la ticlopidine.
Dipyridamole
Le dipyridamole est un
vasodilatateur qui agit essentiellement en inhibant la recapture
d'adénosine. Utilisé seul dans la prévention des accidents
thrombo-emboliques, il n'a pas donné de résultats très convaincants.
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Dipyridamole |
PERSANTINE*
Cp 25 et 75 mg |
L'association dipyridamole
et aspirine à la posologie de deux comprimés par jour, ce qui apporte 50 mg d'aspirine par jour,
s'est
révélée
dans un essai clinique
plus efficace sur la courbe de mortalité que chacun
des produits pris isolément.
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Dipyridamole (200
mg) + Aspirine (25 mg) |
ASASANTINE LP*
Cp |
Antagonistes de
la glycoprotéine IIb/IIIa
De nombreux antagonistes
du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa sont en cours de
développement. Au cours des dix dernières années, plus de 250
brevets d'antagonistes de ce récepteur, potentiellement utilisables
en clinique, ont été déposés. Il s'agit de molécules de type
anticorps ou de synthèse organique, peptidiques ou non peptidiques,
comme le tirofiban, l'orbofiban. Ils ont un effet antithrombotique
important et sont utilisés en milieu hospitalier.
Abciximab
Le premier antagoniste
commercialisé a été l'abciximab, fragment Fab de l'anticorps
monoclonal. Il bloque le récepteur de la glycoprotéine GPIIb/IIIa
de la membrane plasmique des plaquettes et inhibe ainsi l'agrégation
plaquettaire. Il est utilisé en association avec l'héparine
et l'aspirine dans la prévention des thromboses consécutives
aux angioplasties coronaires à haut risque thrombotique. Il
s'administre par voie intraveineuse, en une fois, dix minutes
avant l'intervention. Il s'agit d'un puissant antiagrégant
plaquettaire susceptible d'entraîner des hémorragies et dont
l'administration doit se faire en milieu spécialisé et être
strictement contrôlée. Il peut également être à l'origine
de manifestations allergiques et de thrombopénies.
Eptifibatide
L'eptifibatide est un
heptapeptide cyclique synthétique, inhibiteur du récepteur
de la glycoprotéine IIb/IIIa. Il inhibe l'agrégation plaquettaire
d'une manière dose-dépendante et rapidement réversible. Il
est indiqué dans les syndromes coronariens avec menace d'infarctus.
Il s'administre en perfusion intraveineuse.
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Eptifibatide |
INTEGRILIN Inj
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Tirofiban
Le tirofiban est un antagoniste
non peptidique du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.
Il est aussi indiqué dans les syndromes coronariens avec menace
d'infarctus. Il s'administre en perfusion intraveineuse, sa
posologie étant adaptée au poids du malade.
Ces trois inhibiteurs
du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa s'utilisent en association
avec l'héparine standard et l'aspirine.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Juin 2004 par P. Allain |