Inhibiteurs calciques - à effet cardiovasculaire

Les inhibiteurs calciques sont classés en fonction de leur effet prédominant, vasculaire ou cardiaque.

À effet vasculaire prédominant

En agissant sur les canaux calciques de type L - et pour certains d'entre eux de type T - ces inhibiteurs entraînent une vasodilatation des artères, y compris des coronaires, réduisent des résistances périphériques, abaissent la pression artérielle. Si cet abaissement est trop rapide ou trop brutal, il entraîne une libération de catécholamines qui ont une action vasoconstrictive et un effet inotrope et chronotrope positifs.

La nifédipine est l'inhibiteur calcique à effet vasculaire prédominant de référence. Chimiquement, c'est une dihydropyridine qui comporte un groupe NO2 sur le noyau benzénique, mais n'est pas pour autant un donneur de NO car, lors de son métabolisme, le groupe NO2 n'est pas modifié.

Les indications de la nifédipine sous forme non retard sont limitées au traitement de certains angors et des phénomènes de Raynaud et celles de la forme à libération prolongée au traitement de l'hypertension artérielle pour laquelle il existe plusieurs autres médicaments agissant par des mécanismes différents. Nifédipine ADALATE* Capsules 10 mg ADALATE LP* Cp 20 mg

L'amlodipine et la félodipine sont aussi des dihydropyridines indiquées dans le traitement de l'hypertension artérielle commune et dans celui de la prévention des crises d'angor.


Amlodipine	AMLOR* Gélules
Félodipine	FLODIL LP* Cp

Au cours d'études cliniques l'amlodipine est apparue plus efficace que l'aténonol, un bêta-bloquant, pour réduire la fréquence des accidents cardiovasculaires et cérébraux chez les hypertendus.

Les autres inhibiteurs à structure dihydropyridine utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle commune sont la nicardipine, la nitrendipine, l'isradipine, la félodipine, la lacidipine et la lercanidipine et manidipine. Les formes pharmaceutiques à effet progressif et prolongé sont les mieux adaptées.


Nicardipine	LOXEN* Cp, Inj Loxen LP* Gélules
Nitrendipine	BAYPRESS* Cp NIDREL*
Isradipine	ICAZ LP* Gélules
Lacidipine	CALDINE* Cp 2 et 4 mg
Lercanidipine	LERCAN* Cp ZANIDID* Cp
Manidipine	IPERTEN* Cp 10 et 20 mg

Le buflomédil entraîne une vasodilatation par un effet anticalcique mal précisé auquel s'ajoute un effet adrénolytique a. Il est utilisé dans le traitement des artériopathies et du phénomène de Raynaud.


Buflomédil	FONZYLANE* Cp, Inj

Le mibéfradil est un anticalcique de structure non dihydropyridinique qui inhibe préférentiellement les canaux calciques de type T et à un moindre degré les canaux de type L. Il a un effet vasodilatateur artériel général et coronarien et était destiné au traitement de l'hypertension artérielle et à la prévention des crises d'angine de poitrine. Le mibéfradil est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 2D6 et a été à l'origine d'interactions de type métabolique avec d'autres médicaments suffisamment importantes pour que sa commercialisation qui avait débuté aux USA soit arrêtée.

À effet coronaire ou sinusal prédominant

Les inhibiteurs du canal calcique lent à effet coronaire ou sinusal prédominant sont le diltiazem, le vérapamil, le bépridil et la perhexilline. Leurs indications sont l'angor et certaines tachycardies. Chacun d'eux possède quelques particularités.

Le diltiazem a une structure benzothiazépine. Il est coronarodilatateur et bradycardisant. Il est prescrit dans le traitement préventif des crises d'angine de poitrine, angor d'effort et angor spontané. Sous forme injectable, il peut être utilisé pour traiter certaines tachycardies et sous forme orale à libération prolongée, dans le traitement de l'hypertension artérielle, ce qui démontre qu'il agit sur les vaisseaux autres que les coronaires.


Diltiazem	TILDIEM* Cp 60 mg, Inj MONO-TILDIEM* LP Cp 200 et 300 mg

Le vérapamil a une structure phénylalkylamine. Par son effet anticalcique il déprime l'activité du noeud sinusal, diminue la vitesse de conduction au niveau du noeud auriculo-ventriculaire et déprime la contractibilité du myocarde. Il possède également un effet vasodilatateur. C'est le produit de référence de la classe IV des antiarythmiques.

Les indications du vérapamil sont le traitement préventif et curatif des tachycardies paroxystiques supraventriculaires. Il est également utilisé dans le traitement de l'angine de poitrine et, sous forme à libération prolongée, dans le traitement de l'hypertension artérielle. Vérapamil ISOPTINE* Cp 40 et 120 mg ISOPTINE LP* Cp 240 mg ISOPTINE 5 MG* Inj
Son effet indésirable non cardiovasculaire le plus fréquent est la constipation.

Le bépridil a des effets complexes : il inhibe l'entrée de calcium, mais aussi de sodium, dans les cellules et ralentit la sortie de potassium. Par son effet anticalcique, il se rattache à la classe IV des anti-arythmiques, par son effet antisodique, à la classe I et par son effet sur les canaux sodiques à la classe III. Il diminue l'automatisme du noeud sinusal et la vitesse de conduction dans le noeud auriculo-ventriculaire. Il entraîne une relaxation des fibres vasculaires lisses.

Il est indiqué dans le traitement préventif des crises d'angine de poitrine réfractaires aux autres traitements. Les restrictions apportées à son utilisation sont dues au fait qu'il peut induire un allongement de l'espace QT et des torsades de pointes, effet indésirable particulièrement grave, lié probablement au fait qu'il agit sur plusieurs types de canaux. Bépridil UNICORDIUM* Cp

La perhexilline est un anticalcique efficace dans le traitement préventif des crises d'angine de poitrine. Mais elle a provoqué des effets indésirables graves, d'une part des polyradiculonévrites sensitivo-motrices avec hypoglycémie, amaigrissement, cachexie, et d'autre part des hépatites, ce qui a conduit à la réserver au traitement des angors qui ne répondaient pas favorablement aux autres antiangoreux puis à la retirer du commerce.

À effet vasculaire cérébral prédominant

La nimodipine est un anticalcique dont l'effet vasodilatateur est prédominant au niveau de la circulation cérébrale et qui est prescrit dans le traitement et la prévention du vasospasme des artères cérébrales.


Nimodipine	NIMOTOP* Cp, Inj

La flunarizine est un inhibiteur des canaux calciques des neurones et des canaux calciques des vaisseaux, utilisé dans le traitement des vertiges d'origine vestibulaire et de la migraine. En plus de son effet anticalcique, la flunarizine a un effet antihistaminique H1, ce qui explique en partie la sédation et la somnolence qu'elle entraîne, ainsi qu'un effet antidopamine D2, ce qui explique qu'elle peut exceptionnellement donner des dyskinésies.


Flunarizine	SIBÉLIUM* Cp

Effets indésirables

Compte tenu du fait que la plupart des anticalciques ont plusieurs effets importants, leur prescription doit prendre en compte l'existence des manifestations pathologiques concomitantes, hypertension artérielle, angor, tachycardie pour que l'anticalcique choisi puisse, si possible, les améliorer simultanément, tout en réduisant le risque d'effets non recherchés.

Les inhibiteurs calciques à indication cardiovasculaire ont des effets indésirables communs et particuliers à certains d'entre eux.

Effets indésirables communs qui découlent leurs propriétés pharmacologiques.
- Vasodilatation excessive entraînant chute de tension, rougeur de la face, céphalées, vertiges, dème des membres inférieurs, tachycardie réactionnelle. Cette vasodilatation entraîne une libération réflexe de catécholamines pouvant aggraver une insuffisance coronaire.
- Une augmentation de la fréquence de l'infarctus du myocarde chez les malades traités par certains inhibiteurs calciques a été observée et leur prescription dans le traitement de l'hypertension artérielle fait l'objet de discussions : la prescription des anticalciques à effet non progressif est déconseillée, celle des anticalciques à libération progressive paraît plus appropriée mais ils sont en compétition avec d'autres médicaments agissant par des mécanismes différents. Par ailleurs on ne sait pas si tous les anticalciques ont les mêmes inconvénients. Ainsi, selon une étude récente, la nitrendipine diminuerait la mortalité lorsqu'elle est utilisée dans le traitement de l'hypertension artérielle.
- Bradycardie importante avec diminution de la conduction auriculo-ventriculaire et effet inotrope négatif.
- Hyperplasie gingivale, effet indésirable observé avec divers anticalciques mais surtout avec la nifédipine. La phénytoïne et la cyclosporine peuvent également donner une hyperplasie gingivale.
- L'association aux anticalciques de médicaments vasodilatateurs ou à effet chronotrope et inotrope négatifs renforce leurs effets qui peuvent devenir excessifs.
Effets indésirables particuliers à certains anticalciques

Le bépridil peut induire des troubles du rythme ventriculaire en particulier des torsades de pointes dont le déclenchement est favorisé par une hypokaliémie. Ce risque est à prendre en compte avant de le prescrire.
La flunarizine et, à moindre degré, le diltiazem ont entraîné des troubles extrapyramidaux rappelant ceux des neuroleptiques. Leur mécanisme n'a pas été bien élucidé; celui de la flunarizine pourrait s'expliquer par son effet antidopaminergique.

Remarque

Le calcium extracellulaire a un effet stabilisant de membrane et l'augmentation de l'apport calcique tend à réduire la pression artérielle. Lors d'un traitement par un inhibiteur calcique, il n'y pas de raison de réduire l'apport de calcium ni d'interdire une supplémentation calcique.

Somaire de ce chapitre :