Gabamimétiques indirects

La distinction entre gabamimétiques directs et indirects est souvent difficile à établir car certains médicaments ont les deux types d'effets.

Par un ou plusieurs mécanismes (augmentation de la biosynthèse, diminution du catabolisme, inhibition de la recapture), ils augmentent la concentration de GABA au niveau des récepteurs.

Par inhibition du catabolisme

Vigabatrin

Le vigabatrin inhibe sélectivement la GABA transaminase, ce qui entraîne une augmentation de la concentration intracérébrale de GABA. Il est réservé au traitement des épilepsies rebelles, particulièrement les épilepsies partielles en complément du traitement antérieur et en monothérapie au traitement des spasmes infantiles en particulier liés à une sclérose de Bourneville (troubles classés sous le nom de Syndrome de West). Sa demi-vie plasmatique est de 5 à 8 heures; il n'est pas métabolisé dans l'organisme.

Vigabatrin

SABRIL* Sachets, Cp 500 mg

Des études récentes ont montré que chez l'animal le vigabatrin diminue la dépendance à l'héroïne, la nicotine, l'alcool, la métamphétamine, probablement en diminuant la libération de dopamine.

Ses effets indésirables les plus fréquemment observés sont somnolence, fatigue, plus rarement dépression, irritabilité, céphalées, confusions, troubles de mémoire, diplopie, prise de poids. L'utilisation prolongée du vigabatrin peut être à l'origine d'une atteinte du nerf optique avec rétrécissement du champ visuel et un examen ophtalmologique avant et pendant le traitement est nécessaire. Le vigabatrin peut entraîner une augmentation de l'élimination urinaire d'acide aminoadipique en inhibant son catabolisme.

Par augmentation de la synthèse et inhibition de la recapture

Gabapentine

La gabapentine est un antiépileptique dont la structure chimique présente une analogie avec celle du GABA. Elle augmente la synthèse de GABA en stimulant l'activité de la glutamate décarboxylase et augmente sa libération au niveau synaptique. Elle est éliminée par le rein sans former de métabolites et sa posologie doit être réduite en cas d'insuffisance rénale. Elle est indiquée dans le traitement des épilepsies partielles avec ou sans crise généralisée secondaire soit en monothérapie, soit en association avec d'autres antiépileptiques insuffisamment efficaces. Elle est également indiquée dans le traitement des douleurs post-zostériennes de l'adulte.


Gabapentine	NEURONTIN* Gélules à 100, 300 et 400 mg, Cp à 600 et 800 mg

Ses principaux effets indésirables sont somnolence, vertiges, ataxie, nystagmus, céphalées, tremblements et diplopie.

Prégabalin

Le prégabalin ou isobutylGABA pourrait augmenter la synthèse de GABA en stimulant l'activité de la glutamique acide décarboxylase mais en fait son mécanisme d'action est mal connu. Certaines études suggèrent qu'il agirait sur les canaux calciques voltage-dépendants. Ses indications sont les douleurs neuropathiques, les épilepsies partielles et le trouble anxieux généralisé. Il nécessite une posologie relativement élevée, allant de 150 à 600 mg par jour. Il peut entraîner divers effets indésirables : étourdissements, somnolence, troubles visuels, troubles de l'érection notamment.


Prégabalin	LYRICA*, gélules à 25, 50, 75, 100, 150, 200 et 300 mg

Tiagabine

La tiagabine est un antiépileptique qui inhibe la recapture de GABA par les neurones et les cellules gliales. Elle est indiquée dans le traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées, résistantes aux autres antiépileptiques. Ses effets indésirables les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, l'asthénie et la somnolence.

Tiagabine

GABITRIL* Cp 2,5, 5, 10 et 15mg

Stiripentol

Le stiripentol, inhibiteur de la recapture du GABA, a des propriétés anticonvulsivantes. Il est indiqué dans le traitement de l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, en complément de l'association valproate de sodium et clobazam, lorsque celle-ci s'avère insuffisante pour contrôler les crises. Le stiripentol inhibe deux isoenzymes du CYP450 : le CYP2C19 et le CYP3A4 et peut donc être à l'origine d'interactions médicamenteuses. Il est réservé à l'usage hospitalier.


Stiripentol	DIACOMIT* Gél, sachets à 250 et 500 mg

Acide valproïque

L'acide valproïque est un antiépileptique majeur à très large spectre et à mécanisme d'action complexe : effet gabamimétique, effet antagoniste du glutamate et inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants.

L'effet gabamimétique résulte d'une élévation de la concentration de GABA cérébral consécutive à l'augmentation de sa synthèse par activation de la GABA décarboxylase et diminution de son catabolisme par inhibition de la GABA transaminase. L'acide valproïque pénètre dans le cerveau grâce au transporteur des acides monocarboxyliques; son passage dans le cerveau se fait compétitivement à celle d'autres acides tels que le lactate, le pyruvate et l'hydroxybutyrate.

L'acide valproïque est très utilisé car il est actif dans presque toutes les formes d'épilepsie. Sa demi-vie est d'environ 15 heures. La concentration thérapeutique plasma-tique efficace est comprise entre 60 et 80 mg/L.

Acide valproïque

DÉPAKINE* Sol buv, Sirop, Cp 200 et 500mg
DÉPAKINE* Injectable
DÉPAKINE* chrono (retard)
DÉPAKINE CHRONO* Cp à 500mg, libération prolongée
MICROPAKINE* granules à libération prolongée, sachets à 100, 200, 500, 750 et 1000 mg

Ses principaux effets indésirables sont des troubles digestifs, nausées, vomissements, gastralgies, et, moins fréquentes mais plus graves, des hépatites. Pris pendant les premiers mois de la grossesse, il pourrait augmenter le risque de malformations, de la fente labiale notamment.

Deux médicaments sont des prodrogues de l'acide valproïque, le divalproate de sodium et le valpromide. Ils agissent par l'intermédiaire de l'acide valproïque mais l'usage fait qu'ils sont prescrits dans le traitement des troubles bipolaires lorsque le lithium est mal toléré ou contre-indiqué.


Divalproate de sodium	DÉPAKOTE* Cp à 125, 250 et 500 mg
Valpromide	DEPAMIDE* Cp à 300 mg

Remarques :

Le gamma-hydroxybutyrate de sodium, souvent désigné par GHB, désormais appelé oxybate, a été commercialisé en France sous forme injectable sous le nom de GAMMA-OH et utilisé en anesthésiologie comme hypnotique d'action rapide et de courte durée, associé à un analgésique. Il n'est plus commercialisé en France mais il l'est aux USA sous le nom de Xyrem*, présentation pour voie orale, avec l'indication traitement de la cataplexie (perte brutale du tonus musculaire) chez des malades atteints de narcolepsie.
A doses faibles, de l'ordre de 10 mg/kg, il a une action rappelant celle des benzodiazépines : anxiolyse, somnolence, amnésie, hypotonie. A doses élevées, de 30 à 60 mg/kg, il entraîne agitation, confusion, perte de conscience. Il peut avoir une action euphorisante, entraîner une dépendance et est utilisé par les toxicomanes.
Son mécanisme d'action est mal connu, (il nécessite des doses élevées s'approchant de 1 gramme alors que certaines benzodiazépines agissent au milligramme), il activerait des récepteurs spécifiques appelés récepteurs GHB ainsi que les récepteurs GABA-B. Le gamma-hydroxybutyrate est présent à faible concentration dans le cerveau où il est synthétisé à partir du GABA. On ne sait pas s'il a un rôle physiologique.
L'oxybate de sodium est commercialisé sous le nom de Xyrem*dans l'indication traitement de la cataplexie chez les patients adultes atteints de narcolepsie.

Oxybate de sodium

XYREM* solution buvable
La bicuculline est un antagoniste compétitif du récepteur GABA-A et la picrotoxine, un antagoniste non compétitif. Ce sont des agents convulsivants non utilisés en thérapeutique. L'alpha-thuyone, présente dans l'huile essentielle d'absinthe, Artemisia absinthium, qui a été utilisée comme boisson notamment à Paris vers 1900 avant d'être interdite, est également un antagoniste du récepteur GABA-A et a des effets stimulants et convulsivants.
La toxine tétanique, captée par les terminaisons des nerfs moteurs au niveau de la plaie infectée, remonte le long de l'axone jusqu'à la moelle épinière où elle s'oppose à la libération de GABA, ce qui explique l'hytertonie musculaire observée. La toxine tétanique est une protéase zinc-dépendante qui hydrolyse et inactive une protéine synaptique nécessaire à la libération de GABA.

L'ivermectine est un antihelminthique utilisé dans le traitement de l'onchocercose, Onchocerca volvulus, ainsi que des infections intestinales à nématodes et des filarioses à Wucheria bancrofti. L'ivermectine, qui est une lactone macrocyclique produite par Streptomyces avermitilis, provoque chez les parasites une paralysie en hypertonie et leur mort. Cette hypertonie résulterait de l'entrée d'ions chlorure sous l'effet du GABA libéré en excès par les terminaisons nerveuses présynaptiques des parasites ou par stimulation directe de leurs récepteurs de type GABA. L'ivermectine traverse peu la barrière hémato-encéphalique, ce qui expliquerait qu'elle ait peu d'effets neurologiques. Ses principaux effets indésirables résultent de réactions de type allergique, liées à la libération de toxines d'origine parasitaire. L'ivermectine pourrait également avoir un intérêt dans le traitement de la pédiculose du cuir chevelu et de la gale.