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Acide gamma amino butyrique ou GABA, inhibiteur

Métabolisme

Le GABA, NH2 - CH2 - CH2 - CH2-COOH, est présent dans les neurones où il est synthétisé à partir de l'acide glutamique, sous l'influence de l'acide glutamique décarboxylase (GAD) utilisant le phosphate de pyridoxal comme cofacteur. Stocké dans les granules des terminaisons présynaptiques et libéré dans la fente synaptique, il agit sur des récepteurs spécifiques de type GABA-A et GABA-B situés sur la fibre postsynaptique. Une partie du GABA libéré est recaptée par les terminaisons présynaptiques (recapture neuronale), l'autre diffuse et est en partie captée par les cellules gliales (capture gliale). Les mitochondries des cellules gliales transforment, sous l'influence de la GABA transaminase, enzyme à pyridoxal, le GABA en acide succinique semi-aldélyde, lui-même transformé en acide succinique. L'activité GABA transaminase serait excessive chez certains épileptiques.

Récepteurs et effets

Le GABA exerce ses effets par l'intermédiaire de deux types de récepteurs : les récepteurs canaux GABA-A à réponse rapide, et les récepteurs GABA-B liés aux protéines G à réponse plus lente. Des récepteurs GABA-C sont présents au niveau de la rétine.

Récépteurs GABA-A

Sous la dénomination de récepteur GABA-A, on désigne un complexe macromoléculaire, un hétéro pentamère transmembranaire formé de 5 sous unités (deux alpha, un béta et un gamma ou delta) disposés autour d'un canal central qui peut être ouvert ou fermé. En plus des sites de fixation du GABA, ce complexe macromoléculaire comporte des sites de fixation des benzodiazépines, des barbituriques, de certains stéroïdes. Il s'agit d'un récepteur-canal, perméable préférentiellement aux ions Cl- et accessoirement aux ions Br-.

L'ouverture de ce récepteur-canal perméable aux ions Cl- est commandée directement par le GABA qui est le médiateur essentiel. La fixation de deux molécules de GABA entraîne son ouverture, la pénétration des ions Cl- et une hyperpolarisation cellulaire. Cependant, un excès de GABA désensibilise le récepteur.

Une particularité du récepteur GABA-A est d'être modulé allostériquement par d'autres récepteurs qui favorisent ou inhibent l'effet du GABA. Ces récepteurs sont situés auprès des sites de fixation du GABA. Il s'agit des récepteurs aux benzodiazépines, aux barbituriques et à certains stéroïdes comme l'alloprégnanolone, métabolite de la progestérone, et la tétrahydrodéoxycorticostérone. Ces substances favorisent l'effet du GABA, mais sont sans effet en absence de GABA.

Il existe des agonistes agissant sur des récepteurs à effet opposé à ceux des benzodiazépines et que l'on désigne par agonistes inverses.

Au niveau du système nerveux, l'augmentation de la fréquence d'ouverture du canal chlorure, laissant entrer des ions Cl- est à l'origine d'effets inhibiteurs, et sa diminution, à l'origine d'effets opposés. Les conséquences de cette modulation de l'entrée des ions chlorure sont résumés dans le tableau suivant.

ouverture :	fermeture :
entrée de Cl-	inhibition d'entrée de Cl-
Anxiolytique	Anxiogène
Sédatif hypnotique	Stimulant
Anticonvulsivant	Proconvulsivant
Amnésiant	Promnésiant
Myorelaxant

Les médicaments qui ont le même type d'effet sur le canal Cl- auront des propriétés pharmacologiques communes, mais non nécessairement identiques. Les différences observées entre les molécules proviennent de leurs caractéristiques pharmacocinétiques : vitesse de passage dans le cerveau, durée d'action, et pharmacodynamiques : effet prédominant sur certaines structures cérébrales, limbiques, corticales etc. Il faut souligner que les effets de la plupart des molécules ont été décrits bien avant leur mécanisme d'action.

Récépteurs GABA-B

Il existe deux types de récepteurs GABA-B, GABA-B R1 et GABA-B R2, présents sous forme de dimères et liés aux protéines G. Ils sont présynaptiques et postsynaptiques.

L'activation des récepteurs GABA-B présynaptiques modère la libération du GABA et de divers autres médiateurs.

L'activation des récepteurs GABA-B postsynaptiques module l'ouverture de canaux potassium, ce qui entraîne une sortie de potassium intracellulaire et par conséquent une hyperpolarisation membranaire. Leur rôle en physiologie et pathologie est assez mal connu mais leur stimulation entraîne une relaxation des muscles squelettiques par inhibition de la transmission réflexe monosynaptique et polysynaptique au niveau de la moelle épinière.

La stimulation des récepteurs GABA-B présents au niveau des bronches s'oppose à la bronchoconstriction, peut-être en inhibant la libération d'acétylcholine et de tachykinines comme la substance P. Elle pourrait aussi avoir un effet antitussif.

Remarque :

Des récepteurs de type GABA-C ont été décrits. On peut les considérer comme une sous-classe de récepteurs GABA-A, c'est-à-dire de récepteurs canaux laissant entrer des ions chlorure lorsqu'ils sont activés. Ils ont été décrits essentiellement au niveau de l'hippocampe et de la rétine.

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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain