Agissant sur les virus à RNA
Les analogues des bases
pyrimidiques et puriques actifs par inhibition de la transcriptase
inverse,
appelée aussi réverse transcriptase, contre le virus de l'immunodéficience humaine ou VIH,
virus à RNA, sont la zidovudine, la zalcitabine, la stavudine,
la lamivudine, la didanosine,
l'emtricitabine, l'abacavir, et le ténofovir. Ils agissent après métabolisation
en dérivés triphosphates.
A côté de ces inhibiteurs
de structure nucléosidique, il en existe d'autres de structure
non nucléosidique comme la névirapine et l'éfavirenz.
C'est le VIH-1 qui est
communément à l'origine de l'infection et exceptionnellement
le VIH-2.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Zidovudine
La zidovudine, ou 3'-azido-3'-déoxythymidine
ou AZT, molécule connue depuis 1964, est un analogue structural
de la déoxythymidine : le groupe OH en 3' du déoxyribose ayant
été remplacé par le groupe azido N3.
La zidovudine, en raison de l'absence de groupe OH en 3',
inhibe la transcriptase inverse, empêche l'élongation de la
chaîne de DNA, réplique du RNA viral.
La zidovudine n'est active
qu'après sa phosphorylation en AZT triphosphate qui s'effectue
dans les cellules saines et infectées. L'AZT triphosphate
est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse,
enzyme responsable la synthèse de DNA à partir de RNA des
virus de l'immuno-déficience humaine de type 1 et 2.
La zidovudine a plus
d'affinité pour la transcriptase inverse virale que pour la
DNA polymérase humaine. La transcriptase inverse catalyse
à partir d'un simple brin de RNA viral la formation d'un double
brin de DNA, lequel, grâce à la machinerie de la cellule hôte,
sera à l'origine de la synthèse de RNA viral.
Les témoins de l'efficacité
d'un médicament anti-SIDA sont la remontée du nombre de lymphocytes
CD4,
marqueur de l'état immunitaire, qui chute au cours de la maladie,
et la diminution de la charge virale, concentration de RNA
viral circulant, marqueur de l'intensité de la replication
du virus dans l'organisme.
L'action antivirale de
la zidovudine est antagonisée par l'apport de thymidine ou
de ribavirine.
Sur le plan pharmacocinétique,
l'AZT est absorbée à environ 70% par le tube digestif, sa
demi-vie plasmatique est courte, de l'ordre d'une heure, ce
qui explique la nécessité de prises répétées toutes les quatre
heures. Le probénécide prolonge la demi-vie de l'AZT en réduisant
son élimination rénale.
Les indications classiques
de l'AZT sont le traitement du syndrome d'immuno-déficience
acquise ou SIDA, et le traitement préventif des malades à
sérologie HIV positive pour tenter de retarder l'évolution
vers la maladie. L'AZT est également utilisée pendant la grossesse
pour tenter de réduire la transmission du virus de la mère
à l'enfant. L'utilisation de zidovudine pendant le premier
trimestre de la grossesse ne semblait pas augmenter le risque
de malformations de l'enfant. Toutefois il est apparu que
les enfants nés de femmes enceintes traitées par AZT pouvaient
avoir des anomalies mitochondriales avec troubles neurologiques
ou cardiaques et il a été recommandé de ne commencer le traitement
par AZT qu'après le troisième trimestre de la grossesse.
Depuis que l'on dispose
d'autres médicaments inhibiteurs de la transcriptase inverse
et de la protéase à activité post-translationnelle, le principe
du traitement est l'association de trois médicaments et est
appelée trithérapie.
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Azidothymidine
(AZT)
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RETROVIR*
Sol buv, Gélules 100 et
250 mg, Inj |
L'AZT a plusieurs effets
indésirables :
- hématologiques
: anémie, neutropénie
- digestifs : nausées,
vomissements, douleurs abdominales
- neurologiques
: céphalées, insomnie, myalgies, asthénie.
La prise simultanée d'AZT
et de paracétamol augmente l'incidence des neutropénies.
Stavudine
La stavudine ou didéhydro-déoxythymidine
ou d4T agit par ses métabolites phosphorylés et inhibe la
transcriptase inverse. Elle est utilisée dans le traitement
du SIDA en association avec d'autres médicaments pour éviter
l'apparition d'une résistance.
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Stavudine
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ZERIT* Gélules à 20mg, suspension orale
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Son effet indésirable
le plus marquant est une neuropathie périphérique dose-dépendante.
Elle peut aussi donner des pancréatites.
Son association à la
zidovudine (RETROVIR*) n'est pas conseillée car la zidovudine
pourrait inhiber la phosphorylation intracellulaire de la
stavudine et la rendre moins efficace.
Lamivudine
La lamivudine ou déoxythiacytidine
ou 3TC est un analogue nucléosidique où un atome de carbone
du noyau ribose a été remplacé par un atome de soufre. C'est
un inhibiteur de la transcriptase inverse utilisé dans le
traitement des infections à VIH. La lamivudine est aussi utilisée
dans le traitement de l'hépatite B chronique évolutive. Ses
principaux effets indésirables sont hématologiques (anémie,
neutropénie) et hépatiques (élévation de transaminases).
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Lamivudine
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EPIVIR* Cp 150
mg et 300 mg, Sol buv
ZEFFIX* Cp 100
mg, Sol buv
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Didanosine (2'-3'-didéoxyinosine)
La didanosine ou ddI,
analogue des bases puriques, inhibe, outre la transcriptase
inverse, l'élongation de la chaîne des acides nucléiques viraux.
Elle est utilisée dans le traitement du SIDA.
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Didanosine
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VIDEX*
Cp à 25, 50,100 et 150 mg, géllules à 125, 200, 250 et 400 mg
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Parmi les effets indésirables
de la didanosine, il faut citer les neuropathies périphériques
et les pancréatites.
Abacavir
L'abacavir, analogue
de la guanosine, est un nouvel inhibiteur nucléosidique de
la transcriptase inverse. Actif contre le VIH 1 et le VIH
2, il est utilisé dans le traitement du Sida.
Il peut être à l'origine de manifestations d'hypersensibilité,
notamment respiratoires, telles que dyspnée, bronchospasme,
les plus graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Ces réactions doivent conduire à l'arrêt de l'abacavir et
à sa non-utilisation ultérieure.
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Abacavir
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ZIAGEN*
Cp 300 mg, Sol buv
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Ténofovir disoproxil
Le ténofovir, analogue nucléosidique monophosphate, c'est un nucléotide, qui agit après transformation en dérivé diphosphate. Voir
VIREAD* (Ténofovir disoproxil).
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Ténofovir disoproxil |
VIREAD* Cp à 245 mg |
Emtricitabine
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytosine, dont la structure est proche de celle de la lamivudine. Elle est active contre le VIH1 et le VIH2 et le virus de l'hépatite B. Voir
Emtricitabine, Emtriva*, nouvel anti-VIH, inhibiteur de la transcriptase inverse.
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Emtricitabine |
EMTRIVA* Gélule à 200 mg, sol buvable |
Entécavir
L'entecavir est un analogue structural de la guanosine nucléoside. Initialement développé comme antiherpétique, il s'est révélé peu actif dans cette indication mais très actif contre le virus de l'hépatite B, VHB.
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Entécavir |
BARACLUDE* Cp à 0,5 et 1 mg |
Telbivudine
La telbivudine est un analogue nucléosidique qui inactive la DNA polymérase du virus de l'hépatite B après avoir été métabolisée en dérivés phosphatés.
Zalcitabine
La zalcitabine, ou didéoxycytidine ou ddC, ne possède pas, comme la cytosine, de groupe hydroxyl en position 3', groupe nécessaire à la formation du brin de DNA.
La zalcitabine est, comme l'AZT, un inhibiteur de la transcriptase inverse. Pour être active, la ddC doit être métabolisée en ddC triphosphate qui, incorporée dans le brin de DNA, interrompt son allongement sous l'effet de la transcriptase inverse. La copie du RNA en DNA est ainsi perturbée.
Son principal effet indésirable est l'apparition d'une neuropathie sensitivo-motrice, fréquente et grave, difficilement réversible à l'arrêt du traitement. Parmi les autres effets indésirables, on peut signaler les ulcérations buccales et les pancréatites.
La zalcitabine a été utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH, elle n'est plus commercialisée en raison de ses effets indésirables.
Associations d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Zidovudine et lamivudine
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Zidovudine (300 mg) + Lamivudine (150 mg) |
COMBIVIR * Cp |
Zidovudine, lamivudine et abacavir
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Zidovudine + lamivudine + abacavir |
TRIZIVIR* Cp |
Lamivudine et abacavir
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Lamivudine + abacavir |
KIVEXA* Cp |
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Névirapine
La névirapine est un
inhibiteur non nucléosidique et non compétitif de la transcriptase
inverse du VIH-1 mais non du VIH-2. Elle inhibe également
la DNA polymérase. Une résistance à son effet apparaît très
rapidement lorsqu'elle est utilisée seule. Elle a a une bonne
biodisponibilité (> à 90%) et une longue demi-vie, environ
30 h.
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Névirapine
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VIRAMUNE * Cp,
Susp buv
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Ses principaux effets
indésirables sont les éruptions cutanées parfois très graves,
fièvre, hépatites
Efavirenz
L'éfavirenz est un inhibiteur
non nucléosidique de la transcriptase inverse du virus de
l'immunodéficience humaine, de type VIH-1 mais non VIH-2,
directement actif sans devoir être métabolisé en dérivé triphosphate.
Sa biodisponibilité est peu modifiée par la prise concomitante
d'aliments, à l'exception des lipides qui l'augmentent. Il
est métabolisé en métabolites inactifs principalement par
les cytochromes CYP3A et CYP2B6. Il est inducteur enzymatique
mais les conséquences éventuelles de cet effet restent à évaluer.
Il est utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH-1,
en association avec d'autres médicaments.
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Efavirenz
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SUSTIVA*
Cp, gélules, suspension buvable
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Etravirine
L'étravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse commercialisé en France en septembre 2008. Elle est active contre le VIH-1. Parmi ses nombreux effets indésirables possibles, on peut citer des réactions cutanées parfois sévères. Elle est métabolisée par des cytochromes P-450 et de très nombreuses interactions médicamenteuses sont possibles et à prendre en considération.
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Etravirine |
INTELENCE*, Comprimés à 100 mg |
Delavirdine
La delavirdine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse commercialisée dans certains pays sous le nom de RESCRIPTOR*.
En pratique, la base
du traitement de l'infection par le VIH comporte une trithérapie
avec, par exemple, deux inhibiteurs de la transcriptase inverse,
qui sont le plus souvent des analogues nucléosidiques, et
un inhibiteur de protéase (Voir
"Modificateurs des biotransformations post-traductionnelles".).
Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
Il existe d'autres
possibilités théoriques de s'opposer à l'infection par
le VIH, comme l'inhibition de l'intégrase virale. L'intégrase
du VIH, codée comme la transcriptase inverse et la protéase
par le gène pol, est l'enzyme responsable de l'intégration,
c'est-à-dire l'insertion du DNA viral issu de la transcription
du RNA viral, dans le DNA de la cellule-hôte. Lorsque
le DNA viral est inséré dans le DNA cellulaire, il est
transcrit par la machinerie cellulaire en RNA viral.
Le raltégravir est le premier inhibiteur de l'intégrase du VIH.
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Raltécravir |
ISENTRESS* Cp à 400 mg |
| Sommaire de ce chapitre : | |
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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Octobre 2008 par P. Allain |