Antinéoplasiques analogues des bases puriques
Les analogues des bases
pyrimidiques utilisés comme antinéoplasiques sont le 5-fluoro-uracile,
la cytarabine et la gemcitabine. Les analogues des bases puriques
à propriétés antinéoplasiques et immunosuppressives sont la
6-mercaptopurine, l'azathioprine, la pentostatine et la cladribine.
Mercaptopurine et
azathioprine
La mercaptopurine et
l'azathioprine sont des analogues structuraux des bases puriques,
une partie de l'azathioprine administrée se transformant en
mercaptopurine.
La mercaptopurine est
métabolisée selon trois voies :
- par hydroxylation
sous l'influence de la xanthine oxydase
- par addition
d'un groupe phosphoribosyl pour donner la mercaptopurine-phosphoriboside
appelée aussi 6-thioinosine monophosphate, grâce à l'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl
transférase, HGPRT. La 6-thioinosine monophosphate sera
secondairement phosphorylée en dérivé diphosphate et triphosphate.
Dans les conditions physiologiques la HGPRT participe à
la synthèse des ribonucléotides puriques.
- par méthylation
sous l'influence de la thiopurine méthyltransférase, TPMT, dont
l'activité diffère selon les individus allant d'une activité
faible à très élevée.
Il s'agit d'une voie d'inactivation et lorsque son activité est réduite l'efficacité et la toxicité de la 6-mercaptopurine sont augmentées.
L'azathioprine est transformée
dans l'organisme : d'une part en présence de glutathion en
6-mercaptopurine et en dérivés nitroimidazolés à l'origine
de réactions radicalaires altérant le DNA, d'autre part, en
8-OH-azathioprine sous l'influence de la xanthine oxydase.
L'azathioprine se différencie de la 6-mercaptopurine par la
formation de dérivés nitro-imidazolés et une consommation
importante de glutathion, peut-être à l'origine de son effet
immunosuppresseur.
La 6-mercaptopurine et
ses métabolites ont des effets complexes:
- Inhibition de
la synthèse du DNA et du RNA
- Cette inhibition
provient de la compétition avec les bases puriques endogènes
et de la rétro-inhibition des enzymes responsables de
la synthèse des noyaux puriques qui sont la PRPP amidotransférase
(première étape de la synthèse de novo des bases puriques),
l'hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase, HGPRT,
avec diminution de la formation de GMP (acide guanylique)
et l'inosinate déhydrogénase qui transforme l'acide
inosinique en acide xanthylique.
- Synthèse de DNA
et de RNA anormaux par remplacement des nucléotides physiologiques
par des nucléotides dérivés de la 6-mercaptopurine.
La mercaptopurine et
l'azathioprine ont, du fait de leur mécanisme d'action, des
effets indésirables importants, notamment de type hématologique
et digestif.
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6-Mercaptopurine
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PURINÉTHOL*
Cp 50 mg
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Azathioprine
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IMUREL*
Cp 50 mg
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Les indications de la
6-mercaptopurine sont les leucémies lymphoblastiques et les
leucémies myéloblastiques.
Les indications de l'azathioprine
sont, en raison de son effet immunosuppresseur, la prévention du rejet d'organes
transplantés et le traitement des formes sévères de maladies
auto-immunes où elle est le plus souvent associée à un corticoïde.
Métabolisme de l'azathioprine et de
la 6-mercaptopurine
Fludarabine
La fludarabine est le
dérivé de la vidarabine ou ara-A (utilisée comme antiviral),
fluoré sur la position 2 du noyau adénine ou 2-F-ara-A rendu
soluble par addition d'un groupe phosphate et dénommé 2-F-ara-AMP.
Fludarabine
Administrée par voie intraveineuse,
la fludarabine
est déphosphorylé dans le plasma en 2-F-ara-A inactif qui
pénètre par transport actif dans les cellules où il est phosphorylé
par des kinases en métabolite triphosphaté, 2-F-ara-ATP, lequel
inhibe diverses enzymes, ce qui conduit à l'arrêt de la synthèse
de DNA et de RNA normaux. La fludarabine est utilisée dans
le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques à cellules
B.
Métabolisme de la fludarabine
Les principaux effets
indésirables de la fludarabine sont hématologiques : thrombopénie,
neutropénie et anémie.
Thioguanine
La thioguanine est un
analogue soufré de la guanine. Elle est métabolisée en acide
thioguanylique, lequel est ensuite phosphorylé. Elle perturbe
la biosynthèse de DNA en plusieurs points. La thioguanine
est indiquée dans le traitement d'entretien des leucémies
myéloïdes.
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Thioguanine
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LANVIS* Cp 40 mg
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Pentostatine
La pentostatine ou déoxycoformycine
peut être considérée comme un analogue structural des bases
puriques.
Les mécanismes d'action
de la pentostatine sont complexes.
- Elle est métabolisée
en dérivés triphosphates qui s'incorporent dans le DNA,
l'altèrent et inhibent sa transcription.
- Elle inhibe
l'adénosine déaminase, ce qui empêche la transformation
de l'adénosine en inosine. Cette inhibition explique l'importance
de son effet immunosuppresseur.
- L'augmentation
de l'adénosine, liée à l'inhibition de l'adénosine déaminase,
entraîne une rétro-inhibition de la S-adénosyl-homocystéine
hydrolase et la S-adénosyl-homocystéine s'accumule à son
tour, perturbant les méthylations.
La pentostatine est utilisée
dans le traitement des leucémies à tricholeucocytes et du
mycosis fongoïde.
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Pentostatine
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NIPENT* 10 mg, Inj
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La pentostatine a des
effets indésirables nombreux et graves et ne peut être utilisée
que par les services d'hématologie.
Cladribine
La cladribine ou chlorodéoxyadénosine
a des propriétés pharmacologiques proches de celles de la
pentostatine. Elle est indiquée dans le traitement des leucémies
à tricholeucocytes et a des effets indésirables de même type
que la pentostatine.
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Cladribine
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LEUSTATINE* Inj
LITAK* Inj |
Remarque
- On utilise
dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques
et myéloblastiques, un médicament particulier, l'asparaginase
(KIDROLASE*) qui détruit l'asparagine, acide aminé indispensable
aux cellules leucémiques qui ne la synthétisent pas. Le
mode d'action de l'asparaginase est donc différent de
celui des antinéoplasiques étudiés dans ce chapitre.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Décembre 2005 par P. Allain |