Inhibiteurs de la
thymidylate synthase
La thymidylate synthase
est l'enzyme responsable de la transformation par méthylation
de la déoxyuridine monophosphate, dUMP, en thymidine monophosphate
qui est un déoxyribose appelé soit TMP, soit dTMP, qui est
ensuite phosphorylé en thymidine triphosphate, TTP, laquelle
est incorporée dans le DNA. C'est une enzyme à deux substrats
qui forme avec le dUMP et le méthylène tétrahydrofolate un
complexe ternaire où le méthylène tétrahydrofolate cède un
groupe méthyl au dUMP.
Biosynthèse de la thymidine monophosphate
5-fluoro-uracile
Le 5-fluoro-uracile,
après sa transformation en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate,
5-FdUMP, qui, en se comportant comme un analogue du dUMP,
inhibe la thymidylate synthase. Il a d'autres mécanismes d'action
et est étudié plus loin dans ce chapitre.
Raltitrexed
Le raltitrexed est un
inhibiteur de la thymidylate synthase elle-même. C'est un
analogue structural du méthylène tétrahydrofolate avec lequel
il entre en compétition au niveau de la thymidylate synthase
et l'inhibe.
Le raltitrexed pénètre
dans la cellule en empruntant le transporteur physiologique
des folates réduits. Dans la cellule, il fixe, sous l'influence
de la folyl-polyglutamate synthétase, une ou plusieurs molécules
d'acide glutamique. Ainsi conjugué à l'acide glutamique, il
persiste longtemps dans la cellule, ce qui explique la possibilité
de l'administrer d'une manière discontinue.
Il est utilisé dans le
traitement du cancer colorectal métastatique en perfusion
intraveineuse, une fois toutes les trois semaines Sa posologie
doit être réduite en cas d'insuffisance rénale.
Le raltitrexed est contre-indiqué
chez la femme en cas de grossesse et chez l'homme en cas de
perspective de conception durant le traitement et 6 mois après.
Il donne des effets indésirables surtout gastro-intestinaux
et sanguins pouvant toucher les lignées leucocytaires, plaquettaires
et érythrocytaires.
Pemetrexed
Le pemetrexed est un anti-folique qui inhibe la thymidylate synthase mais aussi la dihydrofolate réductase et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase. Elle est indiquée dans le traitement du mésothéliome pleural malin non résécable et le cancer bronchique non à petites cellules ayant déjà été traité par chimiothérapie.
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Pemetrexed |
ALIMTA* Inj perfusion |
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Décembre 2005 par P. Allain |