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Antiparkinsoniens

Dans la maladie de Parkinson, du fait de la dégénérescence des neurones dopaminergiques des noyaux gris centraux, il y a une déficience en dopamine. On cherche à compenser cette déficience en dopamine par augmentation de sa synthèse et de sa libération ou par réduction de son catabolisme. Il ne s'agit là que d'un traitement symptomatique qui ne s'attaque pas à la cause de la maladie qui poursuit son évolution.

Par augmentation de la synthèse de dopamine : L-DOPA

La lévodopa ou L-Dopa est le précurseur de la dopamine. Elle peut être utilisée seule mais le plus souvent on l'associe à un inhibiteur de la Dopa décarboxylase.

L-Dopa seule

Comme la dopamine elle-même ne pénètre pas dans le cerveau, pour pallier sa déficience, on a recours à son précurseur, la L-Dopa qui y pénètre par transport actif puis est transformée en dopamine. L'augmentation d'apport de L-Dopa compense, du moins transitoirement, la déficience de la synthèse de dopamine.

La L-Dopa est utilisée de préférence à la L-tyrosine car l'activité de la tyrosine hydroxylase cérébrale chez les parkinsoniens risque d'être insuffisante pour assurer sa transformation en L-Dopa.

La L-Dopa améliore successivement et préférentiellement l'akinésie, la rigidité, les tremblements (amélioration moindre) et diminue l'apathie.

Il s'agit d'un traitement symptomatique qui compense l'insuffisance de dopamine mais ne guérit pas la maladie qui continue à évoluer, la destruction des noyaux gris se poursuivant.

Les effets indésirables de la L-Dopa sont périphériques et centraux.

1. périphériques :
   • très fréquemment hypotension, parfois hypertension, tachycardie (extrasystoles)
   • coloration brun-noir des urines
   • troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, atteintes hépatiques (élévation des transaminases).
2. centraux :
   • mouvements involontaires anormaux siégeant au niveau de la face et du cou, que l'on explique par l'apparition d'une hypersensibilité de certains récepteurs à la dopamine
   • insomnie, agitation, parfois délire de type psychotique
   • effets "on-off" : variations des effets au cours de la journée, traduisant le plus souvent une aggravation de la maladie
   • hyperthermie.

En réalité, seule une faible partie de L-Dopa administrée pénètre dans le cerveau. La plus grande partie, environ 95%, est rapidement décarboxylée par la L-Dopa décarboxylase des tissus périphériques et transformée en dopamine qui ne pénètre pas dans le cerveau. L'activité de la L-Dopa décarboxylase est dépendante de la vitamine B6 dont la prise augmente l'inactivation de la L-Dopa à la périphérie.

L'importance de l'inactivation de la L-Dopa a conduit à développer des inhibiteurs de la L-Dopa décarboxylase périphérique et à les associer à la L-Dopa.

L-Dopa associée à un inhibiteur de la L-Dopa décarboxylase

Les inhibiteurs de la L-Dopa décarboxylase périphérique sont le bensérazide et la carbidopa. Ils s'administrent en association avec la L-Dopa. Aux doses utilisées, ces inhibiteurs ne pénètrent pas dans le cerveau et, en conséquence, ils inhibent la dopa décarboxylase périphérique mais pas la dopa décarboxylase cérébrale. Ainsi la L-Dopa est moins détruite à la périphérie, il y a donc moins de dopamine périphérique, moins d'effets secondaires périphériques et plus de L-Dopa à pénétrer dans le cerveau.

En pratique, les résultats sont atteints plus rapidement avec moins de L-Dopa et moins d'effets indésirables périphériques, mais les effets indésirables centraux, tels que les mouvements anormaux (dyskinésies) et les hallucinations, ne sont pas réduits.

Administrés seuls, c'est-à-dire sans L-Dopa, les inhibiteurs de la L-Dopa décarboxylase sont sans effet apparent, bénéfique ou indésirable.

Par augmentation de la libération

L'amantadine, utilisée comme antiviral dans le traitement de la grippe de type A, s'est révélée posséder des propriétés antiparkinsoniennes. Elle agit en augmentant la libération de dopamine. Il s'agit toutefois d'un antiparkinsonien mineur, utilisé seul dans les formes débutantes ou associé à un autre antiparkinsonien pour en compléter l'effet. Elle est utilisée dans la prophylaxie et le traitement de la grippe à virus A. Elle a des effets indésirables : insomnie, nervosité, nausées, anorexie, hypotension, rarement troubles de type psychotique.

Amantadine

MANTADIX* Cp

Inhibition du catabolisme : inhibiteurs de la COMT et de la MAO

Les deux types d'enzymes qui catabolisent les catécholamines sont la COMT et la MAO. Leur inhibition ralentit la dégradation des catécholamines.

Inhibiteurs de la COMT

La COMT catalyse le transfert d'un groupe méthyl sur un oxygène du groupe catéchol des catécholamines et de la L-DOPA qui est ainsi transformée en 3-O-méthyldopa, métabolite inactif.

Si on associe à la L-DOPA, utilisée dans la maladie de Parkinson, un inhibiteur de la COMT, l'inactivation de la L-DOPA par méthylation sera inhibée et on aura dans le plasma une plus grande concentration de L-DOPA et une diminution de celle de la 3-O-méthyldopa qui entre en compétition avec la L-DOPA pour pénétrer dans le cerveau. Ainsi l'augmentation de la concentration plasmatique de L-DOPA et la diminution de celle de 3-O-méthyldopa favorise le passage de la L-DOPA dans le cerveau. De plus, si l'inhibiteur de la COMT pénètre dans le cerveau, il ralentit l'inactivation des catécholamines, notamment celle de la dopamine, ce qui renforce et prolonge ses effets.

Les deux principaux inhibiteurs de la COMT sont la tolcapone et l'entacapone. Le premier produit à être commercialisé en France a été la tolcapone. Peu après sa mise sur le marché, il est apparu que la tolcapone pouvait être à l'origine d'hépatites fulminantes et l'arrêt de sa commercialisation a été décidé ; il a été réintroduit dans le commerce avec des précautions d'emploi renforcées, axées sur le risque hépatique.

L'entacapone, inhibiteur spécifique et réversible de la COMT, a un effet essentiellement périphérique et est utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson en complément du traitement par l'association L-Dopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase. Du fait de son mécanisme d'action, l'entacapone inhibe le catabolisme des médicaments et des produits endogènes comportant une fonction catéchol (c'est-à-dire deux groupes -OH contigus sur un noyau benzénique) : dopamine, adrénaline, dobutamine, a-méthyldopa. Elle potentialise les effets recherchés de la L-Dopa, mais aussi certains de ses effets indésirables tels que les dyskinésies, les troubles digestifs. L'entacapone peut chélater le fer dans le tube digestif et diminuer sa biodisponibilité, ce qui contre-indique la prise simultanée de fer et d'entacapone et explique la possibilité d'apparition d'une anémie. L'entacapone peut également être à l'origine d'hépatites.

Entacapone	COMTAN* Comprimés à 200 mg
Tolcapone	TASMAR*, Comprimés à 100mg

Stalévo* est une association de 3 principes actifs : lévodopa, un inhibiteur de la dopa décarboxylase, carbidopa, et un inhibiteur de la COMT, entacapone. Il existe plusieurs dosages différents sous le nom de Stalévo*.

Inhibiteurs de la MAO ou IMAO

En inhibant la monoamine oxydase, plus spécifiquement la monoamine oxydase B, la sélégiline réduit le catabolisme de la dopamine endogène et est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson.

La sélégiline pourrait, par son activité IMAO, réduire la transformation de certaines substances comme le MTPT en métabolites toxiques. Le MPTP, ou 1-méthyl-4-phényl-tétrahydropyridine, dont le métabolite est le MPP+ ou 1-méthyl-4-phényl-pyridinium, n'est pas un médicament mais un produit chimique susceptible de provoquer la destruction des neurones dopaminergiques chez l'animal et chez l'homme. La sélégiline, en inhibant la transformation du MPTP en MPP+, réduit sa toxicité.

La sélégiline est métabolisée en L-amphétamine et en L-métamphétamine et dans les dérivés hydroxylés correspondants.

La rasagiline est un nouvel inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase B, IMAO B, qui inhibe l'inactivation de la dopamine par la MAO B. Elle est destinée à être utilisée seule ou en association avec la Dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson. La rasagiline ne donne pas de métabolites amphétaminiques. La rasagiline a été commercialisée en France en 2009 sous le nom d'Azilect*.

Les propriétés des autres IMAO sont étudiées au chapitre « Sérotonine ».

Remarques

1. Des inhibiteurs de la recapture de dopamine pourraient avoir un intérêt dans le traitement de la maladie de Parkinson.
2. Des greffes de neurones dopaminergiques effectuées chez des parkinsoniens gravement atteints ont, par leur sécrétion de dopamine, amélioré l'état clinique.
3. Enfin et surtout, il reste à trouver des médicaments susceptibles d'arrêter ou de ralentir la destruction des neurones dopaminergiques et pas seulement de la compenser transitoirement.

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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain