Antagonistes
de la sérotonine
L'inhibition de certains
effets de la sérotonine a des applications thérapeutiques.
Antagonistes 5 HT2
: antipsychotiques
Les antagonistes
des récepteurs 5-HT2A
et 5HT2C qui traversent la barrière hémato-encéphalique ont des propriétés
antipsychotiques. Beaucoup de données récentes
suggèrent l'existence chez les psychotiques de dysfonctionnements
impliquant la sérotonine. Des neuroleptiques à impact sérotoninergique
de type antagoniste 5-HT2A
améliorent des symptômes productifs et déficitaires de la
psychose répondant mal aux neuroleptiques classiques, c'est-à-dire
antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2.
Les médicaments que l'on appelle neuroleptiques ou antipsychotiques atypiques ont un effet antagoniste 5HT2A, en plus de leur effet inhibiteur des récepteurs dopaminergiques. Voir Inhibiteurs dopaminergiques.
La clozapine est le prototype
de cette classe d'antipsychotiques.
Outre son effet antagoniste 5-HT2, la clozapine a plusieurs effets : antidopaminergique, antimuscarinique, antihistaminique et alpha-bloquant. Son utilisation
est limitée parce qu'elle entraîne chez près de 1% des malades
traités une agranulocytose.
Elle peut de plus provoquer des myocardites.
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Clozapine
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LEPONEX* Cp 25
et 100 mg
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La loxapine, antagoniste
5-HT2
et antidopaminergique D1,
D2
et D3,
est aussi classée parmi les neuroleptiques atypiques.
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Loxapine |
LOXAPAC* Cp 25, 50 et 100 mg, Sol
buv, Inj |
L'olanzapine, dont la
structure chimique présente des analogies avec celle de la
clozapine, est un antipsychotique qui possède des propriétés
anti-sérotonine 5-HT2A,
antidopamine D2
et à un moindre degré D1,
antihistaminiques H1
et antimuscarinique.
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Olanzapine |
ZYPREXA* Cp5 et 10 mg, Inj
ZYPREXA VELOTAB 5, 10, 15 et 20mg |
La rispéridone est aussi
un antipsychotique à la fois antagoniste 5-HT2A
et antidopaminergique D2,
agissant particulièrement sur les symptômes négatifs de la
schizophrénie et entraînant peu d'effets extrapyramidaux.
Sur le plan pharmacocinétique, la rispéridone est transformée
notamment en 9-OH rispéridone, métabolite actif.
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Rispéridone |
RISPERDAL* Cp 1, 2
et 4 mg, Sol buv |
La
ziprasidone, antagoniste 5-HT2
et à un moindre degré antagoniste dopaminergique D2,
est commercialisée aux USA
(Geodon*) comme antipsychotique
mais elle pourrait allonger l'intervalle QT et présenter des risques d'interactions de type pharmacocinétique avec d'autres médicaments.
La ritansérine est un antagoniste 5-HT2 sans effet antidopaminergique propre, qui a été essayée comme antipsychotique mais n'a pas été commercialisée.
La kétansérine, non commercialisée en France, est un anti 5-HT2 périphérique, provoquant une vasodilatation renforcée par ses propriétés a1-bloquantes. Elle réduit la gravité de certains symptômes du syndrome carcinoïdien.
L'amoxapine est un antidépresseur,
inhibiteur de la recapture de noradrénaline (Voir
"Antagonistes centraux : neuroleptiques") et de sérotonine,
qui possède en outre un effet antagoniste de type 5-HT2 et un effet antihistaminique H1.
L'aripiprazole est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques postsynaptiques D2 et un agoniste des récepteurs présynaptiques (autorécepteurs) dont la stimulation inhibe la libération de dopamine. L'aripiprazole a de plus un effet agoniste 5-HT1A et un effet antagoniste 5-HT2A.
| Aripiprazole |
ABILIFY Cp 10 et 15mg, sol. buvable, inj. |
Remarques :
- Les mécanismes
expliquant la meilleure activité des neuroleptiques atypiques
font l'objet de discussions et l'hypothèse de l'antagonisme
5-HT2
n'est sans doute pas suffisante à elle seule. Il a été suggéré
que les particularités de la clozapine, considérée comme
un des neuroleptiques les plus efficaces, reposaient sur
l'inhibition des récepteurs adrénergiques a2
et que l'adjonction d'un antagoniste a2
à effet central renforçait l'efficacité des neuroleptiques
classiques.
Il est possible que la supériorité des neuroleptiques atypiques sur les neuroleptiques classiques, qui n'est d'ailleurs pas démontrée dans tous les essais cliniques, soit la conséquence d'une meilleure adaptation de leur posologie, les neuroleptiques classiques ayant été souvent utilisés à posologie excessive.
Antagonistes 5-HT3
: antiémétiques
Le principal effet des
antagonistes
des récepteurs 5-HT3
est de s'opposer aux vomissements provoqués par les médicaments
antinéoplasiques, tels que le cisplatine et la doxorubicine,
qui sont cytotoxiques et libèrent de la sérotonine à partir
du tube digestif qui en contient beaucoup. La sérotonine ainsi
libérée stimule les récepteurs 5-HT3
des terminaisons vagales à l'origine d'influx nerveux ascendants
ainsi que ceux de l'Area postrema, ce qui entraîne des vomissements
incoercibles. Les antagonistes spécifiques des récepteurs
5-HT3
inhibent ces vomissements et sont classés parmi les antiémétiques.
Les médicaments utilisés
sont l'ondansétron, le granisétron, le tropisétron et le dolasétron. D'autres antagonistes tels que le zacopride pourraient être commercialisés ultérieurement. Ces médicaments s'administrent
le plus souvent en injection intraveineuse lente (durée de
15 à 30 minutes) avant le début d'une chimiothérapie très
émétisante, elle-même administrée en perfusion intraveineuse.
La présentation orale a les mêmes indications mais est destinée
au traitement des nausées et des vomissements de moindre intensité
que les précédents.
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Ondansétron |
ZOPHREN* Cp 4 et
8 mg,
Lyocs 4 et 8 mg Suppositoire, Inj |
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Granisétron |
KYTRIL* Cp
1 et 2 mg, Sol buv, Inj |
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Tropisétron |
NAVOBAN* Gélules,
Inj |
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Dolasétron |
ANZEMET*
Cp
20 mg, Inj |
L'efficacité des antagonistes
5-HT3
est supérieure à celle du métoclopramide, antagoniste
dopaminergique qui n'a qu'un faible effet 5-HT3.
Leurs effets indésirables
le plus souvent signalés sont : céphalées, asthénie, somnolence,
hypertension ou hypotension artérielle, bradycardie, hoquet,
constipation.
L'alosetron est un nouvel
antagoniste 5-HT3
qui, au cours des essais, a réduit les symptomes, notamment
la diarrhée du syndrome du colon irritable
Antagonistes non
spécifiques : antimigraineux
Plusieurs médicaments
ayant des propriétés antagonistes
des récepteurs de la sérotonine sont utilisés
depuis plusieurs années dans le traitement préventif des migraines.
Ce sont le pizotifène, l'oxétorone et le méthysergide.
Ils inhibent différents
types de récepteurs sérotoninergiques, notamment 5-HT2,
et sont généralement antihistaminiques et sédatifs.
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Pizotifène |
SANMIGRAM* Cp 0,73
mg |
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Oxétorone |
NOCERTONE* Cp 60
mg |
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Méthysergide |
DÉSERNIL-SANDOZ*
Cp 2 mg |
Le méthysergide, en raison
de ses effets indésirables, vasoconstriction, fibroses rétropéritonéales
entraînant une obstruction des voies urinaires, est réservé
au traitement préventif des migraines rebelles aux autres
médicaments, en cure d'une durée inférieure à six mois.
La cyproheptadine a des
propriétés antisérotonine et antihistaminique H1
et est utilisée comme anti-allergique. Elle a un effet atropinique
et les contre-indications qui en découlent. Elle a de plus un
effet stimulant de l'appétit.
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Cyproheptadine
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PÉRIACTINE* Cp
4 mg, Sirop |
Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |