Élimination
Les médicaments et leurs
métabolites s'éliminent essentiellement dans l'urine et la
bile. L'élimination pulmonaire concerne les produits volatils.
L'insuffisance de l'élimination
d'un médicament se traduit par un allongement de sa demi-vie
et un risque d'accumulation pouvant entraîner des effets toxiques.
Ceci est particulièrement vrai en cas d'insuffisance rénale.
Élimination rénale
Le rein qui reçoit à pression
élevée environ 1400 ml/mn de sang, soit le quart du débit
cardiaque, élimine les médicaments comme diverses autres substances
de l'organisme. Du point de vue physiologique, le néphron,
unité élémentaire du rein, agit par trois mécanismes différents
: filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption
tubulaire. Il y a environ 1 million de néphrons par rein.
Filtration glomérulaire
Le glomérule se comporte
comme un filtre non sélectif qui laisse passer toutes les
substances dont le poids moléculaire est inférieur à environ
65 000. L'albumine dont le poids moléculaire est de 65 000
ne passe qu'en quantité infime, qualifiée de microalbuminurie.
Pour que la filtration
se fasse, il faut que la pression sanguine soit suffisante
pour permettre l'écoulement du filtrat et contrebalancer la
pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques,
en particulier l'albumine. Le volume filtré par minute
est d'environ 140 ml, soit le dixième du débit sanguin rénal.
La composition du filtrat
glomérulaire est, pour la plupart des constituants, identique
à celle du plasma. Comme le poids moléculaire des médicaments
est bien inférieur à 65 000, on devrait toujours trouver une
concentration identique du médicament dans le filtrat et le
plasma. Mais ceci n'est vrai que pour les médicaments dont
le pourcentage de liaisons aux protéines plasmatiques est
négligeable. La concentration du médicament
dans le filtrat qui est normalement dépourvu de protéines,
est en réalité identique à la concentration de sa forme libre
dans le plasma. Le poids moléculaire des
médicaments n'étant généralement pas le facteur limitant,
leur filtration glomérulaire est essentiellement liée à leur
degré de fixation aux protéines plasmatiques : plus ils sont
liés, moins ils sont filtrés. Sécrétion tubulaire
La sécrétion tubulaire
consiste en un transport de substances du liquide péritubulaire
vers la lumière tubulaire. Il faut rappeler que le liquide
péritubulaire est constitué par du sang qui a déjà été filtré
au niveau du glomérule où il s'est appauvri en diverses substances
de faible poids moléculaire. La sécrétion tubulaire
qui s'effectue au niveau du tube proximal est un processus
actif qui nécessite le fonctionnement cellulaire normal pour
apporter l'énergie nécessaire. Une caractéristique générale
de cette sécrétion, bien mise en évidence avec les acides
organiques comme l'acide para-aminohippurique, est d'être
limitée par un transport maximum (Tm) : quand la concentration
augmente, la sécrétion tubulaire augmente jusqu'à un seuil
puis reste constante, contrairement à ce qui se passe pour
la filtration qui est proportionnelle à la concentration plasmatique
des substances non liées aux protéines. Les molécules dont l'affinité
pour le transporteur est grande, comme l'acide para-aminohippurique,
sont éliminées du liquide péritubulaire en un seul passage.
La sécrétion tubulaire des médicaments est, pour l'essentiel,
indépendante de leur fixation aux protéines, lorsque celle-ci
est réversible. Cette différence importante avec la filtration
glomérulaire peut s'expliquer de la manière suivante : au
niveau du glomérule, lorsque les concentrations des formes
libres de part et d'autre de la membrane se sont égalisées,
s'agissant d'un processus passif, la filtration s'arrête.
Au niveau du tubule, au fur et à mesure que la forme libre
du liquide péritubulaire est sécrétée, il y a dissociation
du complexe médicament-protéine (réaction dans le sens 2)
et élimination du médicament. 
Ainsi la sécrétion tubulaire
est globalement indépendante de la liaison du médicament aux
protéines. Lorsque deux ou plusieurs
médicaments éliminés par le même processus sont présents simultanément
dans l'organisme, ils entrent en compétition pour leur sécrétion
tubulaire. C'est ainsi qu'on a pu retarder l'élimination de
la pénicilline par l'administration de probénécide. On peut distinguer deux
types de sécrétion répondant aux caractéristiques que nous
venons de voir :
- La sécrétion des
acides organiques
- En plus de
divers acides organiques endogènes et de l'acide para-aminohippurique
qui est utilisé pour explorer le débit sanguin rénal,
divers médicaments possédant une fonction acide sont
sécrétés par le tube rénal sous forme anionique : la
pénicilline, les b-lactamines,
l'acide salicylique, l'indométhacine, le probénécide,
les diurétiques thiazidiques, la plupart des inhibiteurs
de l'enzyme de conversion et les diverses molécules
conjuguées. Le phénomène de compétition entre deux molécules
explique que la plupart des diurétiques thiazidiques
tendent à élever le taux d'acide urique sanguin en freinant
sa sécrétion tubulaire.
- La sécrétion des
bases organiques
- Outre les
bases organiques physiologiques comme la thiamine, la
choline et l'histamine, un certain nombre de médicaments
basiques sont sécrétés par le tubule : on peut citer
par exemple la quinine, la morphine, la procaïne, la
néostigmine, l'amiloride et le triamtérène.
Réabsorption tubulaire
La réabsorption tubulaire
consiste dans le passage d'une molécule de la lumière du néphron
vers le sang. Elle peut se faire selon deux mécanismes : l'un
actif et l'autre passif. Mais certaines molécules ne sont
pas réabsorbées, comme l'acide para-aminohippurique, le mannitol,
l'insuline. La réabsorption active
concerne essentiellement les substances endogènes telles que
le sodium, le potassium, l'acide urique, le glucose et les
acides aminés, et quelques médicaments dont la structure est
très proche de celle des acides aminés, par exemple l'a-méthyl-dopa.
Cette réabsorption active qui nécessite un apport d'énergie
s'effectue essentiellement au niveau du tubule proximal. Elle
entraîne, pour conserver une iso-osmolarité entre le filtrat
tubulaire et le liquide péritubulaire, une réabsorption passive
de l'eau. Du fait de cette réabsorption
passive d'eau, un certain nombre de substances vont se trouver
dans le liquide tubulaire à une concentration plus élevée
que dans le liquide péritubulaire. Dès lors, la seule condition
pour que ces substances soient réabsorbées passivement est
qu'elles puissent traverser la membrane, c'est-à-dire qu'elles
soient neutres et liposolubles. Le caractère neutre, c'est-à-dire
non ionisé, des acides et des bases dépend de leur pKa et
du pH du milieu, d'où l'importance pour l'élimination de certains
médicaments des modifications de pH de l'urine. Pour accélérer
l'élimination urinaire des acides, il faut alcaliniser l'urine
et l'acidifier pour les bases. Ainsi, l'élimination urinaire
du phénobarbital, acide de pKa = 7,2, est favorisée par l'alcalinisation
de l'urine, par administration de bicarbonate par exemple.
L'alcalini-sation du liquide tubulaire augmente le pourcentage
de molécules ionisées non réabsorbables. Au contraire, l'élimination
urinaire de l'amphétamine, base de pKa = 5, est augmentée
par l'acidification des urines, par administration de chlorure
d'ammonium par exemple, ce qui augmente son pourcentage d'ionisation.
Comme le pH de l'urine
est compris entre 4,5 et 8, on comprend que les molécules
les plus sensibles aux modifications de pH seront celles dont
le pKa est compris entre 5 et 7,5. Les modifications du pH
urinaire peuvent être utilisées au cours du traitement des
intoxications dès lors que l'on connaît le toxique responsable
et ses caractéristiques physico-chimiques. Altération pathologique
L'élimination rénale d'un
médicament, c'est-à-dire sa clairance rénale, est réduite
au cours de l'insuffisance rénale et s'altère avec l'âge.
La connaissance de la clairance plasmatique de la créatinine
permet d'évaluer le degré d'insuffisance rénale et de réduire
la posologie des médicaments à élimination rénale prédominante,
comme les antibiotiques du groupe des aminosides. Élimination digestive
Le tube digestif apparaît
comme un lieu d'échanges où, bien entendu, les phénomènes
d'absorption sont prédominants après administration orale,
mais où les phénomènes de sécrétion sont loin d'être négligeables.
En réalité, bien souvent l'absorption est suivie d'une sécrétion,
elle-même suivie d'une réabsorption. Le cycle entéro-hépatique
des sels biliaires et d'un certain nombre de médicaments n'est
qu'un cas particulier du processus général. La sécrétion des médicaments
peut se faire tout au long du tube digestif : par la salive,
le liquide gastrique, la bile, les sécrétions intestinales.
Il ne s'agit pas nécessairement d'élimination, car les médicaments
sécrétés peuvent être réabsorbés tout au long du tube digestif.
L'élimination définitive dans les selles provient donc de
la différence entre la sécrétion dans la lumière intestinale
et la réabsorption. De plus, lors de son passage dans le tube
digestif, le médicament peut subir des biotransformations
sous l'effet des enzymes digestifs ou microbiens ou du fait
de son instabilité en fonction du pH. Pour étudier l'élimination
digestive d'un médicament, il est nécessaire de l'administrer
par voie parentérale car, après administration par voie orale,
il est difficile de différencier ce qui a été excrété de ce
qui n'a pas été absorbé. Élimination salivaire
La sécrétion salivaire
est loin d'être négligeable car elle peut atteindre un à deux
litres par jour. Cette sécrétion, variable dans la journée,
en fonction des repas notamment, est quasi inexistante pendant
le sommeil. L'élimination salivaire
de diverses substances, telles que les dérivés mercuriels,
est connue depuis longtemps et l'on admet d'une manière générale
que la concentration salivaire des médicaments liposolubles
est le reflet de leur concentration plasmatique sous forme
libre. Mais certaines substances telles que l'iodure et la
spiramycine, atteignent des concentrations salivaires supérieures
à celles du plasma. Le dosage des médicaments
dans la salive, dont le principal intérêt est d'éviter les
prises de sang, pourrait être utilisé en contrôle thérapeutique.
Il existe une assez bonne corrélation statistique entre les
taux sanguins et salivaires, mais avec des écarts individuels
importants et variables. En pratique, le dosage des médicaments
dans la salive n'est pas utilisé en contrôle thérapeutique.
Il faut rappeler que les
médicaments à propriétés atropiniques inhibent la sécrétion
salivaire et perturbent l'élimination des substances par cette
voie. Sécrétion gastrique
L'étude de la sécrétion
gastrique de médicaments administrés par voie parentérale
a été faite surtout chez l'animal. Ce sont les médicaments
basiques tels que la quinine qui sont sécrétés dans le liquide
gastrique. Par contre, les médicaments acides ne passent pratiquement
pas, ce qui se comprend assez bien si l'on regarde les phénomènes
de dissociations en fonction du pH. Sécrétion biliaire
Les médicaments atteignent
le foie par deux voies différentes :
- le système veineux
et le réseau lymphatique après absorption digestive et,
dans ce cas, la totalité du médicament absorbé passe par
le foie avant d'être distribué dans l'ensemble de l'organisme.
- l'artère hépatique
après administration parentérale. Dans ce cas, le médicament
véhiculé par le sang est distribué à l'ensemble de l'organisme
et seule une fraction de la quantité administrée passe d'emblée
par le foie.
Le foie fixe les médicaments
avec plus ou moins d'affinité et, après d'éventuelles biotransformations,
peut les excréter dans la bile. La capture des molécules
par l'hépatocyte se fait avec une vitesse variable. Certaines
molécules sont très rapidement fixées par le foie. C'est le
cas de la brome-sulfone-phtaléine et la mesure de sa décroissance
sanguine est un test d'évaluation du fonctionnement hépatique.
Il en est de même des produits iodés de contraste utilisés
dans l'exploration radiologique des voies biliaires. Le foie est l'organe principal
des biotransformations des médicaments dans l'organisme :
les réactions de la phase I d'oxydation et les réactions de
la phase II, c'est-à-dire les conjugaisons, jouent un rôle
extrêmement important. Ces biotransformations produisent des
molécules plus polaires et de poids moléculaire plus élevé,
deux caractéristiques qui favorisent l'élimination biliaire.
La concentration des médicaments
ou des métabolites dans la bile peut être supérieure, égale
ou inférieure à celle du plasma. Les médicaments dont la
concentration est beaucoup plus élevée dans la bile que dans
le plasma (choléphiles) sont sécrétés par des processus actifs
avec une vitesse maximum de transport (Tm) et possibilité
de compétition entre substances transportées. Il s'agit de
substances dont le poids moléculaire est supérieur ou égal
à 300 et qui possèdent, en outre, des groupes polaires. Parmi
les médicaments sécrétés à une concentration élevée dans la
bile, on peut citer certains antibiotiques : érythromycine,
spiramycine, novobiocine, ampicilline, rifampicine, et d'autres
substances telles que le chlorothiazide, le dipyridamole conjugué,
les dérivés de l'ergot de seigle. Un certain nombre de conséquences
pratiques découlent de ces faits :
- Dans le traitement
des infections biliaires, il faut recourir de préférence
aux antibiotiques qui passent bien et sous forme intacte
dans la bile, en tenant compte, en outre, de leur spectre
d'activité.
- Les médicaments
sécrétés activement peuvent entrer en compétition avec le
transport actif de la bilirubine, ce qui explique l'apparition
d'ictères «à bilirubine libre». Ils peuvent également entrer
en compétition avec la brome-sulfone-phtaléine et perturber
sa clairance.
- En cas d'insuffisance
hépatique ou d'obstruction des voies biliaires, le risque
d'accumulation de ces médica-ments est majoré.
Les médicaments dont le
taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique
diffusent passivement dans la bile. Parmi les médicaments
de cette catégorie, on peut citer les antibiotiques du groupe
des aminosides: streptomycine et gentamycine. Sécrétion intestinale
L'importance de la sécrétion
intestinale elle-même, en dehors de la sécrétion biliaire
ou pancréatique, a été bien mise en évidence pour les métaux,
en particulier le zinc. L'importance de la sécrétion
intestinale dans l'élimination des médicaments est généralement
faible mais mal connue. Élimination pulmonaire
L'élimination pulmonaire
(air expiré) ne concerne qu'un faible nombre de médicaments,
mais pour lesquels elle peut représenter la principale voie
d'élimination. Il s'agit de produits
volatils comme certains anesthésiques généraux, l'halothane,
par exemple, dont 60% sont éliminés dans l'air expiré, et
d'antiseptiques pulmonaires comme l'eucalyptol. L'élimination de l'alcool
par voie pulmonaire est mise à profit pour en déduire la concentration
plasmatique correspondante (alcootest). L'air expiré constitue
aussi une voie d'élimination des solvants volatils (éther,
hexane, benzène, trichloréthylène, etc.) qui peuvent être
à l'origine d'intoxications par absorption pulmonaire. L'absorption
ou l'élimination dépendant des concentrations relatives de
ces produits dans l'air expiré et le sang. Autres voies d'élimination
Élimination lactée
L'excrétion des médicaments
dans le lait ne constitue qu'une voie accessoire d'élimination
pour la femme, mais peut constituer un danger pour le nouveau-né.
Lorsqu'il est nécessaire de prescrire des médicaments à la
mère, le problème est de savoir s'il convient ou non d'interrompre
l'allaitement, soit d'une manière transitoire, soit d'une
manière définitive. En général, le pourcentage
de la dose ingérée passant dans le lait en 24 heures est inférieur
à 1%, sauf pour quelques produits comme l'iode 131 et le thiouracile
où il peut atteindre 5%. Les mécanismes de passage
des médicaments dans le lait sont complexes : il existe des
phénomènes de transport actifs et passifs subissant l'influence
des variations de la composition du lait : teneur en lipides,
différence de pH. En dépit du faible passage
des médicaments dans le lait, en partie d'ailleurs sous forme
de métabolites inactifs, des accidents ont été observés chez
le nouveau-né. Ces accidents dépendent, pour un médicament
donné, des modalités d'administration du médicament à la mère
(dose et durée), de l'âge du nourrisson (maturation des systèmes
enzymatiques), de l'allaitement maternel exclusif ou mixte,
etc. Lorsqu'on envisage un traitement de la mère avec un médicament
qui pourrait être nocif pour l'enfant, mais pendant une courte
durée, il est possible d'interrompre transitoirement l'allaitement
maternel. L'excrétion dans le lait
de vache de divers médicaments utilisés en médecine vétérinaire
ou de diverses substances comme les insecticides et les herbicides
pose un problème important d'hygiène et de contrôle, mais
sort quelque peu du cadre de la pharmacologie. Élimination sudorale
On sait depuis bien longtemps
que la sueur peut contenir des traces de substances telles
que l'iode, le brome, l'éthanol, l'acide salicylique, des
sulfamides et divers oligo-éléments. On ne dispose pas de
données quantitatives précises mais l'élimination sudorale
paraît accessoire par rapport à l'élimination rénale, hépatique
et pulmonaire. Élimination par diverses
sécrétions On peut trouver des médicaments,
au moins à l'état de traces, dans pratiquement toutes les
sécrétions, qu'elles soient lacrymales, nasales, bronchiques
ou génitales. Ces voies sont sans nul doute très accessoires
pour l'élimination des médicaments mais peuvent présenter
une importance thérapeutique, notamment dans le traitement
des infections d'origine microbienne ou parasitaire. Mais
peu d'études rigoureuses ont été effectuées dans ce domaine.
Méthodes artificielles
d'élimination Le recours aux méthodes
artificielles d'élimination est utilisé en cas d'intoxication
par des médicaments ou des substances qui mettent en danger
la vie du malade. On cherche alors à les éliminer au plus
vite. Élimination digestive
provoquée L'élimination digestive
peut être augmentée par différents procédés :
- Le lavage gastrique
utilisé d'une manière extrêmement fréquente car on peut
retirer par lavage gastrique une quantité non négligeable
de toxique, même plusieurs heures après la prise.
- La diarrhée provoquée,
ou lavement, qui est à mettre en uvre lorsque le toxique
est présent en grande quantité dans l'intestin, comme au
cours des intoxications par le bismuth.
- L'administration
de charbon activé connu depuis longtemps pour sa capacité
à adsorber un grand nombre de molécules, notamment de médicaments.
Il est utilisé, en administration orale ou par sonde gastrique,
pour réduire l'absorption digestive et la biodisponibilité
de produits toxiques ou de médicaments pris en excès par
voie buccale. La préparation de charbon activé CARBOMIX*
atteint une surface d'adsorption de 2000 m2 par gramme. Le charbon activé doit être administré
le plus tôt possible après ingestion du toxique présumé.
Cette élimination digestive
porte essentiellement sur le médicament non encore absorbé,
mais une partie du médicament éliminé peut provenir d'une
sécrétion. Élimination rénale
accélérée Pour accélérer l'élimination
rénale de substances indésirables, on dispose essentiellement
de deux possibilités : la modification du pH de l'urine (alcalinisation
pour favoriser l'élimination des acides et acidification pour
les bases) et la diurèse osmotique par la perfusion de solutions
hyperosmolaires (mannitol par exemple). Ces deux procédés
peuvent être associés pour obtenir une diurèse osmotique alcalinisante
(bicarbonate de sodium par exemple) ou acidifiante (chlorure
d'ammonium par exemple). Le maintien d'une diurèse
élevée au cours des traitements par des médicaments qui s'éliminent
essentiellement par le rein et peuvent le léser, tels que
le méthotrexate et le cisplatine, prévient leur accumulation
et leur toxicité rénales. Élimination artificielle
La dialyse péritonéale,
l'hémodialyse et parfois l'exsanguino-transfusion sont utilisées
pour compenser l'insuffisance rénale.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
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