Antibiotiques agissant sur la membrane plasmique, colistine
La bicouche lipidique,
incrustée de protéines, constitue la membrane plasmique, barrière
qui isole le microorganisme du milieu extérieur tout en permettant
des échanges par transport passif ou actif. L'énergie nécessaire
au transport actif peut provenir de l'hydrolyse de l'ATP ou
d'un gradient de protons. La membrane plasmique
est également le siège de la respiration et de la phosphorylation
oxydative. De plus, les ribosomes sont situés à la partie
interne de cette membrane. Un certain nombre de
médicaments modifient la membrane déjà constituée, d'autres
perturbent sa synthèse. Certains médicaments
altèrent la membrane plasmique de certaines bactéries ou de
certains champignons. Antibiotiques :
polymyxine B et colistine La polymyxine et la colistine
sont des antibiotiques qui altèrent la membrane plasmique
de certains germes en s'y incorporant et en y formant des
pores à l'origine d'échanges anormaux, notamment une sortie
de phosphate (du germe vers le milieu extérieur). Ils sont particulièrement
actifs sur les bacilles Gram négatif comme Pseudomonas et
Escherichia coli.
Sur le plan pharmacocinétique,
administrée par voie buccale, la colistine est généralement
bien tolérée car elle est peu absorbée. Elle est utilisée
dans le traitement de certaines diarrhées aiguës, notamment
chez le nourrisson.
Administrée par voie
parentérale, la colistine a des effets indésirables rénaux
et neurologiques, si bien que son utilisation par cette voie
est réservée au traitement des infections à germes résistants
aux autres antibiotiques.
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Colistine |
COLIMYCINE*
cp, Inj |
La polymyxine B est présente dans plusieurs préparations à utilisation cutanéo-muqueuse.
Daptomycine
La daptomycine est un lipopeptide cyclique ayant une activité antibiotique sur certains germes gram positif comme les staphylocoques et les streptocoques. Son mécanisme d'action reste controversé. Il semble que la daptomycine, en présence de calcium, s'insère dans la membrane plasmique des germes, l'altère et produit une fuite de potassium et une altération du potentiel membranaire entraînant diverses autres modifications cytoplasmiques et nucléaires.
La daptomycine est commercialisée aux USA sous le nom de Cubicin*. Parmi ses effets indésirables on peut mentionner des myalgies, des crampes, une faiblesse musculaire.
Remarque
- Les défensines
sont des polypeptides endogènes stockés dans les granules
des macrophages et des neutrophiles, qui altèrent les
microbes phagocytés en formant aussi des pores dans leur
bicouche lipidique.
- Ces pores entraînent
des échanges incontrôlés de constituants entre le cytoplasme
des microbes et leur environnement à l'intérieur du phagocyte.
Antifongiques agissant sur la membrane des champignons
Polyènes, amphotéricine B
Les polyènes sont des
macrolides comportant un cycle lactone et une chaîne carbonée
avec des doubles liaisons conjuguées. Les deux principales
substances de ce groupe sont l'amphotéricine B et la nystatine.
L'amphotéricine B interagit
avec l'ergostérol présent dans la membrane des levures et
des champignons sensibles pour former des pores, canaux perméables
aux cations comme le potassium qui sort du cytoplasme. L'amphotéricine B agit
sur tous les microorganismes dont la membrane est riche en
ergostérol, comme Candida, Streptococcus neoformans, Blastomyces,
Histoplasma capsulatum et Aspergillus. Administrée par voie
buccale, son absorption est très faible et elle est surtout
utilisée dans le traitement des candidoses digestives. Son administration intraveineuse
est réservée au traitement des mycoses profondes à germes
sensibles. Il existe trois préparations d'amphotéricine B
injectable, l'une ancienne avec du déoxycholate, les deux
autres récentes, l'une avec un complexe lipidique et appelée
ABLC (amphotericin B lipid complex), l'autre avec des liposomes.
Ces dernières semblent moins toxiques que la première et ont
un plus grand volume de distribution Les effets indésirables
de l'amphotéricine B s'observent essentiellement après administration
par voie parentérale et résultent de l'atteinte des lysosomes.
Ils peuvent se traduire par une atteinte du tubule rénal avec
acidose et perte urinaire de potassium et de magnésium, et
par une hémolyse par atteinte de la paroi des hématies.
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Amphotéricine B
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FUNGIZONE*
Gélules, Sol buv, Lotion, Inj
ABELCET* Inj
AMBISOME* Inj |
La nystatine est une
substance dont la structure ressemble à celle de l'amphotéricine
B mais elle est moins efficace qu'elle. Elle est utilisée
dans les mêmes indications que l'amphotéricine mais seulement
sous forme non injectable.
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Nystatine |
MYCOSTATINE*
cp, Sol buv, Cp vaginal |
Inhibiteurs de la
synthèse d'ergostérol L'ergostérol, dont la
synthèse est rappelée ci-dessous, est un constituant essentiel
de la membrane de certains germes, notamment des champignons.
Les inhibiteurs agissent
soit au niveau de la transformation du squalène en squalène
époxide sous l'influence de la squalène époxydase, soit au
niveau de la transformation du lanostérol en 14-déméthyl lanostérol
sous l'influence de la C14 déméthylase, soit, en aval, au
niveau d'une D14-réductase
et d'une D7-D8-isomérase.
En réalité la synthèse de l'ergostérol comporte de très nombreuses
étapes et chacune d'elle pourrait être inhibée.
L'inhibition d'une enzyme
conduit à une déficience en ergostérol et à une accumulation
de ses précurseurs en amont de l'inhibition, deux effets qui
entraînent une altération de la membrane.
Inhibiteurs de la synthèse de l'ergostérol
Inhibiteurs de la
squalène époxidase,
terbinafine
Les inhibiteurs de la
squalène époxidase utilisés sont la terbinafine et la naftifine,
classées parmi les antifongiques du groupe allylamine. Étant donné son point
d'impact, la terbinafine pourrait inhiber la synthèse de cholestérol
chez les mammifères et interférer avec le métabolisme des
hormones stéroïdes. En réalité, elle ne le fait pas, car,
en raison de sa spécificité d'action, elle inhibe environ
200 fois plus la squalène époxidase des champignons (dermatophytes,
levures) que celle des mammifères. A l'inverse, des inhibiteurs
spécifiques de la squalène époxidase humaine pourraient être
utilisés comme hypocholestérolémiants. Ils ne diminueraient
pas la synthèse d'ubiquinone comme le font les inhibiteurs
de la HMG CoA réductase. La terbinafine est utilisée
par voie orale pour traiter les dermatophytoses et les candidoses
cutanées qui n'ont pas cédé aux traitements locaux. Elle existe
aussi en présentation crème.
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Terbinafine |
LAMISIL*
Cp, Crème |
La terbinafine peut être
à l'origine d'effets indésirables sévères, neutropénies, agranulocytoses,
hépatites mixes à prédominance cholestatique, ainsi que d'une
altération du goût. La naftifine a été utilisée
comme topique en dermatologie.
Inhibiteurs de la
14-déméthylase,
kétoconazole et autres azolés
Ces inhibiteurs dérivent
de l'imidazole ou du triazole et ont des propriétés antifongiques.
Ils inhibent la stérol 14-déméthylase, enzyme dépendante du
cytochrome P-450, qui permet la synthèse d'ergostérol nécessaire
au maintien de la structure de la membrane cytoplasmique de
certains germes, en particulier des champignons. Ils provoquent,
de plus, une accumulation de 14-méthyl-stérols qui altèrent
la membrane. On peut distinguer, parmi
les antifongiques, ceux qui sont utilisés par voie générale
et éventuellement locale, et ceux qui ne sont utilisés qu'en
traitement local.
Les antifongiques à effet
systémique sont le kétoconazole, dérivés
de l'imidazole, et le fluconazole,
l'itraconazole, et le voriconazole,
dérivés
triazolés.
Ils sont indiqués dans
le traitement des infections à Candida, Aspergillus, Blastomyces,
Histoplasma, Coccidioides, Trichophyton, Cryptococus neoformans.
Le fluconazole et l'itraconazole
sont réservés au traitement des mycoses systémiques graves
que l'on rencontre plus fréquemment chez les immunodéprimés.
L'itraconazole est efficace dans le traitement de l'aspergillose. Le voriconazole a un large spectre d'activité : il est actif contre toutes les espèces de candida et d'aspergillus et contre Scedosporium.
Certains effets indésirables
des dérivés de l'imidazole, en particulier du kétoconazole,
sont liés à des modifications du métabolisme des stéroïdes
et de certains médicaments :
- Inhibition de
la synthèse des hormones stéroïdiennes, testostérone, estradiol
et cortisol, dont la concentration diminue dans le plasma,
entraînant des irrégularités du cycle menstruel, gynécomastie,
impuissance, diminution de la libido, oligospermie.
- Augmentation
des concentrations de déoxy-corticostérone, corticostérone
et 11-déoxycortisol, pouvant favoriser une rétention liquidienne
avec des oedèmes et une élévation de la tension artérielle.
- Inhibition du
métabolisme d'autres médicaments, comme l'astémizole, le
cisapride et la ciclosporine, le triazolam et le midazolam,
pouvant augmenter leur toxicité. Mais on peut théoriquement
tirer profit de cette inhibition pour réduire la posologie
d'un médicament coûteux comme la ciclosporine. En cas de
prise concomitante, l'itraconazole peut aussi augmenter
la concentration plasmatique de digoxine.
Inversement, les inducteurs
enzymatiques comme la rifampicine accélèrent le catabolisme
du kétoconazole et diminuent son efficacité. La phénytoïne
accélère le catabolisme de l'itraconazole. Les interactions métaboliques
observées avec les autres dérivés de l'imidazole et du triazole
utilisés par voie générale sont moindres que celles que provoque
le kétoconazole, mais ne doivent pas pour autant être négligées.
Les interactions possibles sont nombreuses et il est nécessaire de consulter le RCP de chaque produit, lors de sa prescription.
Le kétoconazole est tératogène
chez l'animal et donc formellement contre-indiqué chez la
femme enceinte. 
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Kétoconazole |
NIZORAL
Cp, Sol buv
KETODERM*
Crème, Gel |
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Fluconazole |
TRIFLUCAN*
Gélules, Inj |
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Itraconazole |
SPORANOX*
Gélules,
Solution buvable |
| Voriconazole |
Vfend* Cp , Suspension orale, Inj |
Certains antifongiques
imidazolés sont utilisés localement sous forme de
gel buccal, préparations
dermatologiques ou d'ovules gynécologiques (tioconazole, isoconazole,
fenticonazole).
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Miconazole |
DAKTARIN*
GYNO DAKTARIN* Ovules |
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Bifonazole |
AMYCOR* |
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Econazole |
PÉVARYL* |
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Omoconazole |
FONGAMIL*
FONGAREX* Ovule |
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Sulconazole |
MYK* |
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Isoconazole |
FAZOL* |
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Fenticonazole |
LOMEXIN* |
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Sertaconazole |
MONAZOL |
| Oxiconazole |
FONX* |
Inhibiteur des dernières
étapes de la synthèse d'ergostérol L'amorolfine est un dérivé
de la morpholine, donc chimiquement différent des dérivés
imidazolés et triazolés, qui inhibe deux enzymes intervenant
dans la transformation du zymostérol en ergostérol. Elle s'oppose
ainsi à la biosynthèse d'ergostérol et au développement de
divers champignons comme les dermatophytes (trichophyton),
les levures (Candida albicans), et diverses moisissures.
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Amorolfine |
LOCÉRYL*
Prép dermatologique |
Remarque
- Le clotrimazole
altère la membrane fongique, mais, bien que chimiquement
proche des autres antifongiques imidazolés, il agirait
sans inhiber la synthèse des stérols. Expérimentalement,
il inhibe l'ouverture des canaux potassiques calcium-dépendants
des hématies qu'il protège de l'hémolyse. Il inhiberait
aussi la croissance des cellules normales et tumorales.
Actuellement, il n'est pas commercialisé en France.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Mai 2006 par P. Allain |