Mécanismes de défense contre les réactions radicalaires
L'organisme limite l'extension
des réactions radicalaires par des réactions enzymatiques,
par piégeage des métaux et par des molécules appelées anti-oxydants
susceptibles de piéger les radicaux libres sous une forme
peu réactive. Enzymes réduisant
la concentration de O2- et HOOH
La superoxyde dismutase,
ou SOD, catalyse la transformation de deux ions superoxyde
en eau oxygénée :
La transformation du
radical superoxyde en H2O2
peut s'effectuer spontanément mais l'enzyme l'accélère environ
10 000 fois. L'enzyme SOD est inductible, sa biosynthèse est
augmentée par l'hyperoxygénation et par certains toxiques
comme le paraquat. La catalase, présente
dans le cytosol mais pas dans les mitochondries, détruit l'eau
oxygénée et évite ainsi la formation de radicaux  OH.
La glutathion peroxydase,
enzyme à sélénium présente à la fois dans le cytosol et la
mitochondrie, détruit l'eau oxygénée HOOH et les hydroperoxydes
ROOH. Le maintien de l'activité
de la glutathion peroxydase nécessite la régénération du glutathion
réduit GSH qui est assuré par la glutathion réductase à partir
du NADPH réduit qui est régénéré par la voie des pentoses.
La superoxyde dismutase
a un effet protecteur contre les réactions radicalaires dans
la mesure où la catalase et la glutathion peroxydase sont
suffisantes pour détruire le H2O2
formé. Dans le cas contraire l'excès de H2O2,
surtout en présence de métaux, conduit à la formation des
radicaux OH, extrêmement toxiques, selon la réaction : HOOH + Fe2+ ¾®
OH + OH-
+ Fe3+
La consommation de glutathion
réduit provoqué par le fonctionnement de la glutathion péroxydase
lorsqu'il n'est pas compensé par la glutathion réductase -
qui nécessite un apport NADPH -
crée un déficit cellulaire en glutathion et en groupe R-SH.
Ce déficit en groupe R-SH est à l'origine d'une augmentation
du calcium intracellulaire par inhibition de sa sortie hors
de la cellule et de l'inhibition de son repompage par le réticulum
sarcoplasmique (voir schéma). 
Réactions impliquées dans les transformations
de l'anion superoxyde Par ailleurs les enzymes
lipolytiques comme la phospholipase A2
pourraient débarrasser la cellule des hydroperoxides lipidiques
et les enzymes protéolytiques élimineraient une partie des
protéines altérées par peroxydation. Molécules réduisant
la disponibilité des métaux
Les métaux sont rarement
à l'état libre dans l'organisme. Liés à différentes molécules
organiques, transferrine, ferritine, céruloplasmine, ils perdent
partiellement ou totalement leur activité de stimulation des
réactions radicalaires. Pour favoriser la formation
du radical OH,
le cuivre et le fer doivent être à l'état cuivreux Cu+
et ferreux Fe2+,
leur oxydation diminue leur toxicité. Ainsi la céruloplasmine
en catalysant l'oxydation du fer, réduit sa toxicité. 4 Fe2+
+ 2
+ 4 H ¾®
4 Fe3+
+ 2 H2O
Une augmentation de la
synthèse de métallothionéines, protéines qui fixent les métaux,
joue aussi un rôle protecteur contre la toxicité des radicaux
libres mais peut aussi protéger les tumeurs ; celles qui sont
riches en métalloprotéines sont peu sensibles aux traitements
antinéoplasiques. Divers chélateurs, notamment
la déféroxamine, ont donné dans la protection contre les radicaux
libres des résultats intéressants in vitro, mais rarement
in vivo. La dexrazoxane, qui après pénétration dans le cytoplasme
est hydrolysée en métabolites ayant des propriétés chélatrices,
possède un effet protecteur contre la toxicité des anthracyclines
où le fer joue un rôle déterminant (Voir
"Chélateurs utilisés en thérapeutique".). Antioxydants
Un certain nombre de
substances s'opposent à la propagation des réactions radicalaires,
très souvent en formant à partir d'un radical très réactif
un autre radical beaucoup moins réactif. On les appelle antioxydants.
Ils sont liposolubles ou hydrosolubles. Antioxydants liposolubles
Les antioxydants liposolubles
sont présents surtout dans les membranes. Ce sont la vitamine
E, la vitamine A et les caroténoïdes. CAR +
LOO
¾®
LOO - CAR
LOO - CAR
+ LOO ¾®
LOO - CAR - OOL
- Les quinones,
en particulier le coenzyme Q ou ubiquinome, et la bilirubine
qui est le produit final de la dégradation du métabolisme
de l'hème ont aussi un effet antioxydant.
Antioxydants hydrosolubles
- L'acide ascorbique
a un effet antioxydant en régénérant l'a-tocophérol
radical et un effet prooxidant en réduisant le fer ferrique
Fe3+
en fer ferreux Fe2+
qui favorise la formation de radicaux OH
à partir de H2O2.
- Le glutathion,
qui est un tripeptide glutamyl-cystéinyl-glycine dont la
concentration intracellulaire est physiologiquement élevée,
exerce un effet antioxydant, notamment en régénérant la
vitamine E.
Le glutathion est nécessaire
à l'activité de la glutathion peroxydase et à celle de la
glutathion S-transférase qui catalyse la conjugaison des composés
électrophiles. Le glutathion peut de plus interagir directement
avec certains radicaux libres.
- L'acide urique,
produit de dégradation des bases puriques, insoluble dans
les lipides, peu soluble dans l'eau, exerce un effet antioxydant.
Sa concentration est abaissée dans les noyaux gris centraux
des parkinsoniens.
- Un certain nombre
de médicaments à propriétés antioxydantes sont actuellement
en cours d'étude.
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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |