Fer - Métabolisme

A l'état d'équilibre chez l'adulte, les entrées et les sorties se compensent.

Absorption digestive

On trouve du fer dans la plupart des aliments, végétaux verts, viandes, crustacés, mais les produits laitiers en sont dépourvus. Le régime alimentaire apporte en moyenne de 10 à 20 mg de fer par jour. Son absorption se fait dans la partie initiale du tube digestif, au niveau du duodénum et du jéjunum.

La biodisponibilité du fer dépend des formes sous lesquelles il est présent :

Le fer héminique, c'est-à-dire lié au noyau protoporphyrine, comme dans les viandes, constitue seulement 6% de l'apport alimentaire mais a une biodisponibilité élevée, environ 40%, peu influencée par les autres aliments, le pH et les sécrétions digestives.
Le fer non héminique que l'on trouve, par exemple, dans les végétaux, constitue plus de 90% de l'apport alimentaire. Sa biodisponibilité, comprise entre 2 et 10%, est bien moindre que celle du fer héminique. Pour être absorbé, il est d'abord libéré des aliments par l'acide chlorhydrique stomacal qui le réduit en fer ferreux Fe2+ beaucoup mieux absorbé que le fer ferrique Fe3+. L'acide ascorbique favorise cette réduction.

L'absorption digestive du fer est régulée au moins partiellement car sa biodisponibilité augmente lorsque les réserves de l'organisme s'abaissent, l'absorption pouvant passer alors de 2% à 20%. Un transporteur appelé DCT 1 (divalent cation transporter) ou DMT (divalent metal transporter), couplé au cotransport d'un proton, joue un rôle important particulièrement au niveau du duodénum dans l'absorption du fer mais aussi du zinc, du manganèse, du cobalt, du plomb. Sa synthèse est augmentée en cas de déficience en fer.

Pour maintenir l'équilibre, un homme adulte doit absorber environ 1 mg/jour, une femme 1,5 mg/jour en absence de grossesse et de 5 à 6 mg/jour en cas de grossesse. En raison de la biodisponibilité incomplète du fer, les apports recommandés sont de 10 mg à 20 mg par jour. Les besoins de l'enfant, compte tenu de la croissance, sont proportionnellement plus importants.

Certaines substances modifient l'absorption du fer : l'acide ascorbique, l'acide citrique et diverses protéines la facilitent, d'autres comme les tannins du thé, les phosphates, l'inhibent.

Le mécanisme de la régulation de l'absorption digestive du fer était inconnu jusqu'à la découverte de l'hepcidine en 2000. L'hepcidine est une protéine de 25 acides aminés, synthétisée et sécrétée essentiellement par le foie. Elle diminue l'absorption intestinale de fer et diminue la libération du fer stocké dans les macrophages du système réticulo-endothélial. Elle tend ainsi à diminuer le fer circulant et le fer nécessaire à la synthèse d'hémoglobine, l'érythropoïèse dans la moëlle osseuse. Un excès d'hepcidine, provoqué par l'IL6, s'observe au cours de certaines infections et états inflammatoires, il conduit à une anémie. Une déficience en hepcidine s'observe dans certaines hémochromatoses et s'accompagne d'une augmentation de l' absorption de fer par l'intestin et d'une augmentation de sa libération par les macrophages, ce qui conduit à un excès de fer disponible dans l'organisme et le fer s'accumule anormalement dans certains organes. L'hepcidine a de plus un effet antibactérien qui s'apparente à celui des défensines. Ces connaissances nouvelles n'ont pas encore conduit à des applications pharmacologiques.

Distribution

Sang, plasma, sécrétions

La concentration de fer dans le sang est très élevée, environ 300 à 500 mg/L, dont plus de 90% dans l'hémoglobine des hématies. Le plasma contient environ 1 mg/L de fer (normes : 0,75 à 1,5 mg/L chez l'homme) lié à la transferrine; il n'y a pas de fer libre circulant.

La transferrine est une glycoprotéine, ß-globuline de 679 acides aminés, synthétisée par le foie. Chaque molécule de transferrine fixe deux atomes de fer sous forme ferrique, Fe3+, en présence d'anions comme le bicarbonate. Elle a une affinité extrêmement forte pour le fer, mais elle peut aussi fixer d'autres éléments tels que l'aluminium et le gallium. Sa capacité de fixation du fer est comprise entre 2,5 et 4,5 mg/L. La synthèse de transferrine augmente en cas de déficience en fer. La transferrine sérique est présente à 80% sous l'isoforme tétrasialotransferrine (transferrine substituée par quatre molécules d'acide sialique) ; en cas de consommation élevée d'alcool la proportion des isoformes sans acide sialique augmente et la mesure de leur concentration est utilisée comme marqueur de la consommation d'alcool.

On trouve également dans le plasma de l'hémopexine et de l'haptoglobine, glycoprotéines synthétisées par le foie, qui éliminent l'hème et l'hémoglobine qui se trouveraient dans le plasma à la suite de la lyse des érythrocytes. L'hémopexine se combine à l'hème pour former un complexe hémopexine-hème qui est capté et métabolisé par le foie. L'haptoglobine forme avec l'hémoglobine libre un complexe qui est capté et métabolisé par le système réticulo-endothélial.

Dans le lait et diverses sécrétions, salive, larmes, sécrétions bronchiques, intestinales et génitales, on trouve la lactoferrine, glycoprotéine qui est aussi présente au niveau des sites infectieux où elle est sécrétée par les neutrophiles. Il y en a peu dans le plasma La lactoferrine, a une grande affinité pour le fer qu'elle fixe, surtout à pH inférieur à 4, le rendant ainsi moins accessible aux microorganismes. Elle a un effet antiinfectieux et inhibe la croissance d'un grand nombre de bactéries.

Tissus

L'apport de fer aux tissus est assuré par la transferrine qui se lie à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire avant d'être incorporée dans la cellule par endocytose. Ces récepteurs sont particulièrement denses sur les cellules érythroblastiques immatures, c'est-à-dire nucléées, (le noyau disparaît à partir du stade réticulocyte) sur les cellules placentaires et sur les hépatocytes. La densité des récepteurs à la transferrine sur les membranes cellulaires augmente en cas de déficience en fer. Cette régulation met en jeu deux protéines : l'IRP (iron regulatory protein) qui est en fait l'aconitase et l'IRE (iron responsive element) qui module la translation du mRNA, responsable de la synthèse des récepteurs de la transferrine. La densité des récepteurs de la transferrine à la surface des cellules néoplasiques est très élevée et des médicaments antinéoplasiques ont été couplés à la transferrine pour favoriser leur délivrance aux cellules tumorales.

Après incorporation dans le cytoplasme dont le pH est acide, le complexe fer-transferrine se dissocie, libérant le fer et la transferrine. La transferrine libre regagne la membrane cytoplasmique qui l'excrète. Le fer intracellulaire est utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine, de la myoglobine et de cytochromes, ou stocké sous forme de ferritine.

La ferritine, protéine de fixation du fer à l'intérieur de la cellule, est constituée d'une enveloppe formée d'une apoprotéine de 24 sous-unités, pouvant contenir jusqu'à 4 500 atomes de fer; en moyenne elle en contient 2 500. La ferritine est surtout localisée dans la rate, le foie, la moelle osseuse, la muqueuse intestinale, le rein, le placenta (qui contient des récepteurs semblables à ceux des réticulocytes). En cas de surcharge en fer, l'association de plusieurs molécules de ferritine forme l'hémosidérine.

Toutefois la ferritine présente dans le plasma est une apoferritine, c'est-à-dire une protéine sans fer, elle n'a pas de rôle de transporteur. Les concentrations normales de ferritine dans le plasma sont comprises entre 30 et 300 mg/L. Il existe plusieurs formes de ferritine, appelées isoferritines, différentes selon les tissus qui les ont synthétisées.

La moelle osseuse recycle chaque jour environ 25 mg de fer pour assurer l'hématopoïèse. Lors de la destruction des hématies sénescentes par les macrophages, l'hème s'ouvre, libère le fer qui est recyclé alors que l'hémoglobine est transformée en bilirubine. Le fer repasse dans la circulation, incorporé à l'hémoglobine des nouvelles hématies.

Il existe des échanges de fer entre la transferrine plasmatique et la ferritine des tissus.

Élimination

Les pertes physiologiques journalières de fer sont d'environ 1,5 mg, essentiellement digestives par les selles. L'élimination urinaire ainsi que l'élimination desquamative de la peau et des muqueuses sont très faibles.

Métabolisme du fer

Différence selon le sexe

Le métabolisme du fer présente quelques particularités chez la femme par rapport à l'homme.

Chez la femme :
- En période d'activité génitale :
  
  La perte de fer par les menstruations est de l'ordre de 15 mg/mois correspondant à environ 25 ml de sang perdu par mois, soit 0,5 mg/jour en moyenne. Ainsi les pertes totales sont de 1,5 à 2 mg/jour.
- En cas de grossesse :
  
  Les besoins supplémentaires en fer pour assurer la constitution du placenta et le développement du foetus et compenser le saignement du post-partum sont de l'ordre de 600 mg, dont 300 mg utilisés par le nouveau-né. Les besoins ne sont guère augmentés au cours du premier trimestre, où ils sont d'environ 1 mg/jour, mais ils augmentent pour atteindre environ 4 mg/jour au cours deuxième trimestre et 6 mg/jour au cours du troisième trimestre.
  Il faut souligner que l'absorption digestive de fer augmente d'une manière physiologique au cours de la grossesse, sa biodisponibilité passant d'environ 10% à 40% et qu'il y a arrêt des menstruations. Malgré cette adaptation, il apparaît chez beaucoup de femmes enceintes une diminution des réserves de fer. L'interprétation des résultats biologiques doit aussi tenir compte de l'augmentation d'environ 50% du volume plasmatique, c'est-à-dire de l'hémodilution.
Chez l'homme

La testostérone stimule l'hématopoïèse et l'hématocrite est plus élevé chez l'homme que chez la femme. La déficience en testostérone augmenterait, par ailleurs, la fixation de fer dans les tissus comme le foie.