Étude chez l'animal
ou étude préclinique
L'étude préclinique évalue
l'efficacité et la toxicité du produit avant son éventuelle
administration à l'homme. Évaluation de l'efficacité
Quel que soit le médicament
que l'on désire sélectionner, un analgésique, un antibiotique
etc., il est nécessaire :
- de déterminer
d'une manière approfondie sa propriété principale
- de préciser par
une étude systématique tout autre effet concomitant éventuel
sur les autres appareils : cardio-vasculaire, respiratoire,
rénal, etc. Ceci explique qu'une exploration systématique
de tous les effets possibles d'un médicament soit nécessaire.
Ces études, qu'il n'est
pas possible de citer ici, se font sur l'animal entier, sur
des organes isolés, des cellules isolées, des fractions cellulaires
isolées, enzymes, récepteurs. Elles précisent les propriétés
et les mécanismes d'action des médicaments. Généralement, des études
de pharmacocinétique sont menées parallèlement aux précédentes
pour déceler notamment les principaux métabolites du produit
étudié. Évaluation de la
toxicité Toxicité aiguë :
D.L. 50 L'étude de la mortalité
après une administration unique d'un produit permet de déterminer
la dose létale 50, ou DL 50, qui est la dose qui tue 50% des
animaux traités dans un temps déterminé, par exemple huit
jours. L'étude est faite sur des lots d'animaux, souris, rats...
que l'on traite avec différentes doses du produit étudié,
administré dans des conditions bien déterminées. On note la
mortalité mais aussi toutes les modifications comportementales
ou autres qui apparaissent. Il existe des méthodes simplifiées
donnant avec un faible nombre d'animaux une valeur approchée
de la DL 50. La DL 50 d'un même produit dépend de l'espèce
et de la voie d'administration; elle est généralement plus
basse (c'est-à-dire que la toxicité est plus grande) par voie
parentérale que par voie buccale. Toxicité chronique
Elle consiste à étudier
les conséquences néfastes de l'administration répétée du produit
étudié. Le produit est administré quotidiennement, une ou
deux fois par jour, pendant une durée plus ou moins longue,
trois à six mois, en général, en fonction de la durée d'administration
prévue chez l'homme. L'expérimentation porte
sur deux ou trois espèces animales différentes adultes, souris,
rats, lapins, recevant chacune généralement trois doses différentes
(faible, moyenne, forte) du produit. Lorsque le médicament
est destiné à un usage pédiatrique, une expérimentation complémentaire
sur animaux jeunes, âgés par exemple de quelques jours, peut
être utile pour déceler une éventuelle toxicité particulière
chez l'enfant. Les signes de toxicité
sont recherchés :
- sur le plan clinique
: aspect, poids, prise de nourriture, de boisson, etc.
- sur le plan biologique
: paramètres hématologiques, biochimiques, anatomo-pathologiques.
Il s'agit d'une étude
extrêmement coûteuse qui n'est entreprise que lorsque l'on
pense que le produit a des chances de devenir un "médicament".
De plus en plus, les tests
in vitro apportent des renseignements sur la toxicité potentielle
des substances, mais ils ne sont pas suffisants pour éviter
l'expérimentation sur l'animal entier avant l'administration
à l'homme. Toxicité et reproduction
Toute molécule susceptible
de devenir un médicament peut être suspectée de modifier l'activité
sexuelle, la fertilité et la descendance. Activité sexuelle
et fertilité Après administration du
produit testé au mâle et/ou à la femelle, les modifications
de l'activité sexuelle peuvent être décelées en étudiant le
déroulement et la fréquence des accouplements et la modification
de la fertilité en comptant la fréquence des gestations. Une
étude des spermatozoïdes peut également être entreprise. Effet sur la descendance
Une substance peut avoir
des effets toxiques sur la descendance quelque soit le moment
de la gestation où elle est administrée à la mère mais plus
particulièrement durant la phase d'embryogenèse. On utilise
pour caractériser la toxicité d'un médicament ou d'une substance
les termes de tératogène, embryotoxique et foetotoxique. Restreint
au sens étymologique, une substance est tératogène lorsque,
prise par la mère pendant la gestation, elle provoque des
malformations visibles dans la descendance, comme l'a fait
la thalidomide dans l'espèce humaine. Mais si, par exemple,
l'effet toxique se traduit par une surdité, le terme de tératogène
peut encore être employé en lui donnant un sens large: toute
altération morphologique ou fonctionnelle ou retard de croissance
provoqué dans la descendance par la prise d'un médicament
par la mère durant la gestation. On tend actuellement à utiliser
pour désigner les effets toxiques provoqués durant la période
d'embryogenèse (deux premiers mois de la grossesse dans l'espèce
humaine) le mot embryotoxique et pour désigner les altérations
induites durant la deuxième phase de la grossesse (à partir
du début du troisième mois) le terme foetotoxique. Dans ce dernier
cas, il peut s'agir, par exemple d'un retard de croissance.
L'activité tératogène
d'un produit est mise en évidence par l'apparition d'anomalies
morphologiques ou fonctionnelles dans la descendance de femelles
traitées pendant la gestation. L'expérimentation de chaque
produit étudié se fait sur deux ou trois espèces animales,
en administrations répétées pendant en général toute la durée
de la gestation et à plusieurs doses. Elle comporte l'examen
des animaux à la naissance et éventuellement à plus long terme.
- Si l'on observe
des anomalies importantes ou fréquentes, le produit est
contre-indiqué chez la femme enceinte.
- Si les anomalies
ne sont pas plus fréquentes que celles qui surviennent spontanément,
le risque tératogène est faible. L'absence d'effet tératogène
d'un produit chez deux espèces animales, rat et lapin, est
une donnée essentielle qui ne garantit pas cependant son
innocuité chez la femme enceinte et le laboratoire pharmaceutique
peut, en dépit de cette absence d'effet tératogène d'un
médicament chez l'animal, déconseiller son utilisation chez
la femme enceinte.
De plus, on peut étudier
le retentissement éventuel d'un produit administré à la femelle
gestante sur le développement postnatal de sa descendance
à la première génération et éventuellement aux suivantes.
Effet périnatal Les accidents de périnatalité
sont des troubles qui surviennent chez le nouveau-né dans
la majorité des cas à la suite de la prise d'un médicament
par la mère peu avant l'accouchement et de sa diffusion à
travers le placenta (il peut s'agir par exemple de somnolence
du nouveau-né après la prise d'un sédatif par la mère). Plus
rarement on peut observer chez le nouveau-né un syndrome de
sevrage consécutif à l'arrêt de l'apport par la mère à travers
le placenta d'un médicament ou d'une drogue . Risque mutagène Le risque mutagène d'un
médicament consiste en l'altération du génome, c'est-à-dire
de l'acide désoxyribonucléique ou DNA. Une mutation consiste
en un changement dans une séquence des nucléotides d'une partie
du génome La mutation peut être silencieuse, c'est-à-dire
sans conséquence ou accompagnée de conséquences. Si la mutation
touche le génome des cellules germinales, la mutation est
transmissible aux générations suivantes. La recherche de mutations
est effectuée dans le cadre de la toxicologie génétique. On
utilise en général des tests in vitro sur des souches mutantes,
par exemple Salmonella Typhymurium (Test de Ames), et on mesure
le nombre de mutations. Risque cancérigène
Pour savoir si un produit
pourrait augmenter le risque d'apparition de cancers, il faut
l'administrer quotidiennement pendant une très longue durée,
de l'ordre de un à deux ou trois ans, chez la souris ou le
rat. L'expérience doit être effectuée sur des animaux des
deux sexes. Cette recherche est surtout
importante pour les médicaments utilisés pendant de longues
durées. Les anticancéreux eux-mêmes, les immunodépresseurs
peuvent favoriser l'apparition de cancers.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
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