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Associations estroprogestatives

L'association d'un estrogène et d'un progestatif est utilisée dans deux indications principales : traitement substitutif d'une déficience ou moyen contraceptif.

L'estrogène est l'estradiol ou l'éthinylestradiol et le progestatif l'une des nombreuses substances dont nous disposons.

La quantité de l'estrogène et du progestatif présent dans la même préparation commerciale peut être constante ou varier en fonction du cycle hormonal que l'on tente de reproduire.

Association estroprogestative substitutive

Pour corriger une déficience en estrogène et en progestérone, on peut évidemment prescrire séparément les deux types d'hormones.

Il existe des associations estroprogestatives destinées au traitement hormonal substitutif, THS, de la ménopause comportant de l'estradiol (et non de l'éthinylestradiol comme les contraceptifs) et un progestatif qui est la cyprotérone, la médroxyprogestérone, la noréthistérone ou la dydrogestérone.

Les associations destinées à un traitement discontinu, avec arrêt de 7 jours, sont présentées sous forme de plaquettes de 21 comprimés.

Estradiol 2 mg (21 jours)	Cyprotérone 1 mg (10 jours)	CLIMÈNE*Cp, 21 comprimés
Estradiol 2 mg (21 jours)	Médroxyprogestérone 10 mg (10 jours)	DIVINA* Cp, 21 comprimés

Pendant la semaine d'interruption de la prise survient une hémorragie dite de privation qui est absente en cas d'administration continue.

Celles qui sont destinées à un traitement continu , sans arrêt, sont en plaquettes de 28 comprimés. L'estradiol est l'estrogène et le progestatif soit la noréthistérone, la dydrogestérone, la médroxygestérone, le diénogest, le gestodène ou la drospirénone.

Estradiol 2 mg	Noréthistérone 1 mg	KLIOGEST*
Estradiol 2 puis 1 mg	Noréthistérone 1 mg (10 jours)	TRISEQUENS*
Estradiol 1 mg	Noréthistérone 0,5 mg	ACTIVELLE*
Estradiol 1 mg	Noréthistérone 1 mg	NOVOFEMME*
Estradiol 1 ou 2 mg	Dydrogestérone 5 ou 10 mg	CLIMASTON*
Estradiol 2 mg puis 1 mg	Médroxyprogestérone 10 mr	DIVISEQ*
Estradiol 1 ou 2 mg	Médroxyprogestérone 2,5 ou 5 mg	DUOVA*
Estradiol 2 mg	Diénogest 2 mg	CLIMODIENE*
Estradiol 1 ou 2 mg	Gestodène 0,025 ou 0,05 mg	AVADENE*, SUCCESSIA*
Estradiol 1 mg	Drospirénone 2 mg	ANGELIQ*
Estradiol 1,5 mg	Nomégestrol 3,75 mg	NAEMIS*, 24 comprimés, arrêt 4 jours

Il existe une association estroprogestative en patch, par voie percutanée.

La tibolone et ses métabolites actifs ont une activité estrogène, progestative et androgène. Selon une étude clinique, la tibolone, utilisée en traitement hormonal substitutif de la ménopause, augmente le risque de cancer de l'endomètre, ce qui laisserait supposer que la composante progestative n'a pas été suffisante pur compenser l'effet estrogénique.

Le traitement estroprogestatif postménopausique réduit le risque de fractures par ostéoporose et était supposé réduire la fréquence des accidents cardiovasculaires et peut-être de maladie d'Alzheimer. Il reposait sur l'idée simple que la compensation de la chute des hormones après la ménopause allait de soi et ne comportait pas de risques. Des études récentes ont montré que le THS prolongé de la ménopause avait en réalité des effets bénéfiques limités, guère différents de ceux du placebo, et par ailleurs augmentait le risque de cancer du sein et le risque d'accidents thrombo-emboliques.

En 2005 la tendance est de limiter les estroprogestatifs au traitement des troubles de la ménopause eux-mêmes à une posologie faible pendant un temps court.

Association estroprogestative contraceptive

La possibilité d'inhiber l'ovulation par administration orale de dérivés de la progestérone entre le cinquième et le vingt-cinquième jour du cycle menstruel a été montrée par Pincus vers 1960. L'efficacité obtenue par lui était peut-être la conséquence de la présence involontaire d'estrogène dans la préparation progestative. Les contraceptifs sont aujourd'hui parmi les médicaments les plus utilisés.

Les contraceptifs les plus utilisés comportent un estrogène et un progestatif. Ils s'utilisent par voie buccale et sont appelés contraceptifs oraux.

L'estrogène est l'éthinylestradiol, utilisé à la dose de 15 à 40  40microgrammes dans les pilules dites minidosées, et de 50 microgrammes dans les pilules dites normodosée ou de première génération comme le Stédiril*.

Le progestatif, par contre, peut être l'un des divers progestatifs de synthèse : noréthistérone, lynestrénol, norgestriénone, norgestrel, lévonorgestrel, gestodène, désogestrel, norgestimate, ou la cyprotérone.

L'effet contraceptif des estroprogestatifs est obtenu :

• par inhibition de l'ovulation en freinant la sécrétion des FSH par les estrogènes et de LH par les progestatifs, ce qui empêche le développement du follicule. L'arrêt de la prise de l'estroprogestatif provoque une chute de l'imprégnation hormonale, partiellement responsable de la menstruation.
• par modification du développement de la muqueuse utérine rendue impropre à la nidation.
• par modification de la glaire cervicale rendue impropre à la pénétration des spermatozoïdes.

Les estroprogestatifs ont clairement démontré leur efficacité contraceptive. Toutefois l'efficacité de la pilule minidosée nécessite une prise régulière et l'absence de traitement concomitant par des médicaments inducteurs enzymatiques susceptibles d'accélérer son catabolisme. En cas d'oubli de la prise d'un comprimé, la contraception peut être insuffisante pendant sept jours, même si les autres comprimés ont été pris normalement.

En fonction de la combinaison d'éthinylestradiol et du progestatif on peut distinguer plusieurs types de contraception estroprogestative :

1. La contraception séquentielle qui comportait la prise d'un estrogène seul pendant une dizaine de jours, suivie de la prise d'une association estroprogestative. Cette contraception séquentielle est efficace mais peut augmenter le risque de tumeurs endométriales et n'est plus guère utilisée, sauf pour une contraception de courte durée en cas d'atrophie de l'endomètre.

2. La contraception combinée commune qui comporte toujours l'association d'un estrogène et d'un progestatif soit en quantités constantes, soit en quantités différentes au cours du cycle. On a ainsi des préparations dites monophasiques, biphasiques ou triphasiques.

   Dans les préparations triphasiques comme le PHAEVA* ou le TRIMINULET*, la quantité d'éthinylestradiol est successivement de 30, 40 et 30 microgrammes et celle de gestodène de 50, 70 et 100 microgrammes.

   Les estroprogestatifs sont pris en général du cinquième au vingt-cinquième jour du cycle à raison d'un comprimé par jour, chaque boîte contenant habituellement vingt et un comprimés.

   Le tableau suivant donne la composition et la dénomination commerciale des estroprogestatifs combinés contenant de l'éthinylestradiol.

   Progestatif en microgrammes	Ethinylestradiol en microgrammes	Dénomination commerciale
   Norgestrel 500	50	STEDIRIL*
   Noréthistérone 1000	35	ORTHO-NOVUM*
   Noréthistérone 1000 puis 2000	30 puis 40	MINIPHASE*
   Noréthistérone 500 puis 750 puis 1000	35	TRIELLA*
   Norgestimate 250	35	CILEST* EFFIPREV*
   Norgestimate 180 puis 215 puis 250	35	TRIAFEMI* TRICILEST*
   Lévonorgestrel 150	30	MINIDRIL* LUDEAL*
   Lévonorgestrel 150 puis 200	30 puis 40	ADEPAL*
   Lévonorgestre 50 puis 75 puis 125		TRINORDIOL* DAILY*
   Désogestrel 150	20	MERCILON* CYCLÉANE 20*
   Désogestrel 150	30	CYCLÉANE 30* VARNOLINE* VARNOLINE CONTINU*
   Gestodène 60	15	MÉLODIA*, 24 Cp MINESSE*, 24 Cp
   Gestodène 75	20	HARMONET* MÉLIANE *
   Gestodène 75	30	MINULET* MONEVA*
   Gestodène 50 puis 70 puis 100	30 puis 40	PHAEVA* TRIMINULET*
   Drospirénone 3000	30	JASMINE*

   Plusieurs critères sont à prendre en considération dans le choix d'un estroprogestatif :

   • la quantité d'éthinylestradiol par comprimé: quand elle est inférieure à 40  microgrammes on parle de pilule minidosée, quand elle est égale à 50 microgrammesde pilule normodosée ou de première génération. 
   • les propriétés du progestatif, en particulier son éventuel effet androgène. Les trois progestatifs n'ayant que peu ou pas de propriétés androgènes sont le désogestrel, le gestodène et le norgestimate.
   • la combinaison monophasique, biphasique ou triphasique, cette dernière se rapprochant plus du cycle physiologique.
   • le remboursement ou non par la Sécurité Sociale.

   Les comprimés présents dans une même présentation pharmaceutique ont une couleur différente en fonction de leur composition. Dans certaines présentations commerciales à prise continue apparente, sans arrêt, il existe des comprimés placebo de couleur différente des comprimés actifs.
   A côté des estroprogestatifs à prendre par voie orale il existe des présentations par voie transdermique ou vaginale.

   Ethinylestradiol	Norelgestromine	EVRA* (transdermique)
   Ethinylestradiol	Etonogestrel*	NUVARING* (anneau vaginal)

   Nuvaring* est un anneau vaginal qui est mis en place pour une durée de 3 semaines. Les avantages de cette modalité de contraception ne sont pas évidents.

3. La contraception estroprogestative d'urgence

   Le norgestrel associé à l'éthinylestradiol (Stédiril*) a été utilisé en contraception post-coïtale en raison de deux fois 2 comprimés à 12 heures d'intervalle avec un succès estimé à 98%, cette prise devant être faite dans les trois premiers jours après un rapport non protégé.

   Le lévonorgestrel associé à l'éthinylestradiol, boite de 4 comprimés, est destiné à la contraception post-coïtale. Ce mode de contraception doit être réservé à des situations exceptionnelles et ne doit pas remplacer la contraception préventive. Ses effets indésirables les plus fréquemment observés sont des nausées et des vomissements.

   Lévonorgestrel 250 mg

   Éthinylestradiol 50mg

   TETRAGYNON*

    

Utilisation

Les estroprogestatifs sont les contraceptifs les plus utilisés. L'efficacité de la contraception s'exprime actuellement le plus souvent en pourcentage de grossesses survenant en un an. Ce pourcentage qui est d'environ 85% en absence de contraception est de l'ordre de 0,1% avec les contraceptifs combinés, estroprogestatifs

Ils peuvent en outre être prescrits dans des indications particulières : certaines dysménorrhées, des dystrophies ovariennes micropolykystiques, l'endométriose pour laquelle il existe actuellement des produits plus efficaces tels que le danazol, l'acné où une pilule contraceptive à propriété anti-androgène est plus appropriée.

La contraception progestative continue par voie orale faiblement dosée, ou discontinue par voie orale à dose plus élevée, s'adresse aux femmes présentant une contre-indication à l'usage de l'association estroprogestative.

Effets indésirables

Les effets indésirables des estroprogestatifs sont principalement des accidents vasculaires.

L'augmentation du risque d'accidents vasculaires est liée à des anomalies induites ou révélées par la contraception estroprogestative : hypertension artérielle, troubles de l'hémostase, risque thrombo-embolique veineux (phlébites, thrombophlébites) et artériel (thromboses, parfois infarctus du myocarde). Ce risque est majoré chez les femmes qui fument, celles qui sont âgées de plus de trente cinq ans et celles qui présentent une hyperlipidémie ou un déficit en facteurs anticoagulants. L'augmentation du risque thrombo-embolique a été attribué à l'éthinylestradiol car il augmente la synthèse des facteurs X et II et diminue celle de l'antithrombine

Certains progestatifs récents comme le gestodène et le désogestrel ont été suspectés d'augmenter le risque thrombo-embolique veineux. On a pensé qu'il pouvait s'agir, en raison de leur bonne tolérance initialement supposée, d'un biais de prescription à des femmes à risque thrombo-embolique plus élevé. Des données biologiques laissent cependant supposer que ces progestatifs diminueraient l'efficacité de certains facteurs anticoagulants.

Un certain nombre d'incidents peuvent être observés lors du traitement anticonceptionnel : absence de règles, troubles digestifs à type de nausées, prise de poids, tension mammaire, céphalées, modifications de l'humeur. Des ictères par rétention ont été signalés.

La prise d'estrogènes seuls augmente probablement le risque d'apparition de certains cancers notamment du sein mais, lorsqu'ils sont associés à un progestatif, ce risque serait moindre. A l'inverse, la prise d'estroprogestatif diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'endomètre.

Contre-indications

Il existe des contre-indications absolues et relatives à l'utilisation de la contraception hormonale.

1. Absolues : la grossesse, les antécédents d'accident thrombo-embolique ou d'affection cardiovasculaire, (atteintes coronaires, valvulaires...), les tumeurs du sein ou de l'utérus, les affections hépatiques.

   L'utilisation de la pilule chez les femmes âgées de plus de 35 ans, surtout si elles fument, peut augmenter le risque d'accident cardiovasculaire.

2. Relatives : le diabète, l'hyperlipidémie, le tabac ; chez les femmes qui fument, il est préférable d'utiliser des pilules minidosées à 20 microgrammes d'éthynilestradiol.

Précautions d'emploi

Un examen médical général et gynécologique est nécessaire avant la mise en route d'un traitement contraceptif. Les facteurs de risque précédemment énumérés doivent être pris en compte.

Lors d'une intervention chirurgicale prévue ou d'une immobilisation prolongée qui favorise le risque de thrombose, il est nécessaire d'interrompre le traitement contraceptif.

La prise simultanée de médicaments inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, le phénobarbital, certains autres anticonvulsivants, peut accélérer la dégradation des produits contraceptifs et les rendre inefficaces.

Remarque

En plus de la contraception hormonale on dispose :

• de moyens mécaniques féminins :
• diaphragmes (cupules en forme de dôme à bords flexibles qui s'adaptent sur le col, empêchant la pénétration du sperme) et capes cervicales ayant le même rôle.
• stérilets ou dispositifs intra-utérins en cuivre ou imprégnés de progestérone.
• d'un moyen mécanique masculin : le préservatif qui, par ailleurs, doit être utilisé pour éviter le risque de contamination par le virus du SIDA.
• de moyens chimiques : spermicides à base surfactants ionique comme le benzalkonium, ou non ioniques comme le monoxynol, présentés sous forme de crèmes et d'ovules, dont l'efficacité anticonceptionnelle est aléatoire.

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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Juillet 2005 par P. Allain