Anti-estrogènes et modulateurs estrogèniques

Il y a deux possibilités pour réduire les effets des estrogènes: réduire leur production ou les empêcher d'agir.

Inhibition de la biosynthèse des estrogènes

L'inhibition de l'aromatase, enzyme spécifique de la synthèse des estrogènes, constitue la meilleure solution.

Aminoglutéthimide

L'aminoglutéthimide, initialement développé comme anticonvulsivant, a été longtemps le seul inhibiteur de l'aromatase à être commercialisé. Mais son effet n'est pas spécifique car il inhibe également la synthèse d'autres stéroïdes, notamment la transformation du cholestérol en prégnénolone, ainsi que certaines hydroxylations. Lorsqu'on utilise l'aminogluthétimide comme inhibiteur de l'aromatase, il inhibe également la synthèse de cortisol dont la déficience doit être compensée par l'administration d'un glucocorticoïde. Aminoglutéthimide ORIMÉTÈNE* Cp

Formestane

Le formestane ou 4-hydroxy-androstènedione est un inhibiteur spécifique de type stéroïdien de l'aromatase. Il est destiné au traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée, après échec ou intolérance au tamoxifène. Parmi ses effets indésirables, on peut noter des troubles cutanés, éruption, prurit, et une somnolence. Formestane LENTARON* Inj

Létrozole

Le létrozole, produit non stéroïdien, est un inhibiteur spécifique de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme en se fixant à sa partie héminique. Il abaisse la concentration des estrogènes plasmatiques et intratumoraux. Il est prescrit dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé. Létrozole FÉMARA* Cp

Anastrozole

L'anastrozole est aussi un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il est actif à la posologie de 1 mg/jour et semble bien toléré. Anastrozole ARIMIDEX* Cp 1 mg

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase. Sa structure est apparentée à celle de l'androstènedione, substrat de l'aromatase.

Exemestane

AROMASINE* Cp

Les inhibiteurs actuels de l'aromatase sont utilisés chez les femmes ménopausées ou ovariectomisées pour supprimer la production d'estrogènes restante qui est surtout extra-ovarienne (tissu adipeux, foie, peau, muscle, tissu tumoral). En cas d'ovaires fonctionnels, l'inhibition de l'aromatase, fait chuter les estrogènes, supprime le rétrocontrôle hypophysaire et provoque une libération accrue de FSH et LH qui stimulent l'ovaire.

Inhibition de récepteurs estrogéniques, modulateurs estrogéniques

L'estradiol active l'ensemble des récepteurs des estrogènes mais certaines substances de synthèse, elles-mêmes ou leurs métabolites, ont des effets complexes et parfois opposés : des effets agonistes sur certains récepteurs et antagonistes sur d'autres. Ces substances sont appelées dans la littérature anglaise SERM pour Selective Estrogen Receptor Modulators, ou modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes. Les conséquences de l'inhibition des récepteurs estrogéniques diffèrent également selon qu'il s'agit de récepteurs hypothalamo-hypophysaires ou périphériques.

Les deux inhibiteurs qui ont été plus utilisés sont le clomifène et le tamoxifène, de structure chimique voisine, qui, outre leurs effets antagonistes des estrogènes, ont, au niveau de certains organes cibles, des effets agonistes.

Action hypothalamo-hypophysaire

Clomifène

Le clomifène est un racémique, composé d'isomères cis et trans, ayant des effets estrogéniques et anti-estrogéniques. Son principal effet est d'inhiber le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire assuré par l'estradiol. Son administration pendant quelques jours provoque une décharge de FSH, puis de LH, susceptible de déclencher une ovulation. Le clomifène est donc utilisé dans le traitement des stérilités par anovulation. Clomifène CLOMID* Cp PERGOTIME* Cp
Avant de prescrire un traitement par clomifène, il faut évidemment vérifier que la femme n'est pas enceinte, qu'elle ne présente pas une ovarite polykystique, cas où il faudrait réduire la posologie. Il faut également l'informer qu'en cas de réussite, une grossesse multiple est possible.
Lors de traitement par clomifène, divers troubles de la vue mal expliqués (vision trouble, taches, phosphènes) sont possibles.

Action périphérique

Tamoxifène

Le tamoxifène - sans doute par l'intermédiaire de son métabolite, l'hydroxytamoxifène, qui a une très grande affinité pour le récepteur aux estrogènes - a un effet anti-estrogénique au niveau de certains organes, en particulier le sein, et un effet estrogénique au niveau de l'endomètre et de l'os, sans doute par l'intermédiaire d'autres métabolites. Il est utilisé dans le traitement des cancers du sein estrogénodépendants. Il réduit la récurrence de ces cancers, l'apparition de cancers contralatéraux et la mortalité qui en découle. Cependant il faut signaler la possibilité d'émergence de phénotypes tumoraux résistants au tamoxifène ou exceptionnellement stimulés par lui. Les causes de cette résistance sont nombreuses et très complexes, la plus fréquente étant l'absence d'expression de récepteurs des estrogènes.
Avant tout traitement par le tamoxifène, il faut éliminer la possibilité d'une grossesse et savoir qu'il a une longue demi-vie, environ 7 jours. Tamoxifène NOLVADEX* Cp
La prescription de tamoxifène sur une longue période a été proposée pour prévenir chez les personnes à risque le cancer du sein dont les estrogènes favorisent l'apparition en induisant la synthèse de facteurs de croissance. Une certaine réticence à le prescrire dans cette indication existe, dans la mesure où il a été suspecté d'augmenter le risque de cancer de l'utérus. Si on le prescrit, une surveillance gynécologique particulièrement attentive est nécessaire.
Parmi ses effets indésirables possibles, on peut citer l'aménorrhée, les troubles digestifs, des thrombopénies et des troubles visuels mal expliqués, comme ceux que l'on observe avec le clomifène.

Raloxifène

Le raloxifène dont la structure chimique s'écarte de celle du tamoxifène, possède un effet anti-estrogénique au niveau du sein et de l'endomètre et un effet estrogénique au niveau de l'os. Le raloxifène réduit la perte osseuse et est proposé dans la prévention de l'ostéoporose après la ménopause et pourrait peut-être réduire aussi la fréquence des cancers du sein. Il abaisse le cholestérol total ainsi que le LDL cholestérol. Son efficacité et sa tolérance restent à préciser sur le long terme mais il a été bien toléré au cours des essais cliniques. Il augmente cependant le risque thrombo-embolique veineux et pourrait augmenter les bouffées de chaleur. Raloxifène EVISTA* Cp 60 mg

Torémifène
Le torémifène est un dérivé chloré du tamoxifène indiqué dans le traitement du cancer du sein hormono-sensible de la femme ménopausée.


Torémifène	FARESTON* Cp

Fulvestrant
Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs des estrogènes, commercialisé dans certains pays sous le nom de Faslodex* avec l'indication traitement du cancer du sein estrogénodépendant de la femme ménopausée.