Modificateurs
du métabolisme de l'acide arachidonique
Beaucoup d'effets des
prostaglandines et des leucotriènes sont indésirables dans
des circonstances déterminées. Sur le plan pharmacologique,
on dispose d'inhibiteurs de leur synthèse et d'antagonistes
susceptibles d'inhiber leurs effets. On peut envisager l'inhibition
plus ou moins spécifique des différentes enzymes impliquées
dans le métabolisme de l'acide arachidonique. Les inhibiteurs
de la cyclooxygénase actuellement les plus connus et les plus
utilisés sont étudiésl dans ce chapitre. On peut également
modifier l'apport des acides gras dans l'alimentation. Modification de
l'apport d'acides gras Le métabolisme des prostanoïdes
peut être modifié par l'alimentation.
Le remplacement de l'acide
arachidonique présent dans les viandes par des acides gras
w3
comme l'acide eicosapenténoïque présent dans l'huile de poisson
conduit à une synthèse accrue de PGI3
et de thromboxane A3.
Il se trouve que la PGI3
a une activité importante alors que le TXA3
est peu actif. Ainsi, l'acide eicosapentenoïque a un effet
de type PGI3,
similaire à celui de PGI2.
L'enrichissement de l'alimentation
en huile de poisson a un effet favorable dans la prévention
des accidents vasculaires et pourrait peut-être
atténuer certains états dépressifs et réduire l'importance
de certaines manifestations rhumatismales. Des résultats intéressants
ont été obtenus dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
par la prise d'acide gamma-linolénique qui est métabolisé
en di-homo-gamma-linolénique, conduisant à une synthèse préférentielle
de PGE. L'enrichissement de l'alimentation en acides gras
insaturés semble réduire les réactions inflammatoires et le
rejet de greffes. On peut dès lors se demander si cette modification
de l'apport d'acides gras si elle devient excessive ne pourrait
pas réduire aussi certains mécanismes de défense de l'organisme.
Des études,
faites surtout chez l'animal, montrent que des modifications
de l'apport de certains acides gras peuvent ralentir la croissance
de certaines tumeurs mais il est difficile d'extrapoler ces
résultats chez l'homme.
Il existe des préparations
riches en acides gras polyinsaturés n3 comme le MAXÉPA* à
prendre par voie buccale et l'OMÉGAVEN* pour perfusion intraveineuse.
Inhibiteurs de la
phospholipase A2 Les inhibiteurs de la
phospholipase A2
utilisés actuellement sont les glucocorticoïdes qui agissent
indirectement par l'intermédiaire de la lipocortine (Voir
"Glucocorticoïdes".). Il existe d'autres peptides inhibant
la phospholipase A2
appelés antiflammines. Des études sont en cours
pour obtenir des inhibiteurs spécifiques de la phospholipase
A2,
non peptidiques et actifs par voie orale. Inhibiteurs de la
thromboxane synthase Au lieu d'inhiber la
cyclooxygénase ce qui entraîne à la fois une diminution de
la synthèse des prostaglandines et de la prostacycline considérées
comme bénéfiques, et des thromboxanes considérées comme néfastes,
il apparaît plus souhaitable d'inhiber sélectivement la thromboxane
synthase, enzyme responsable de la synthèse de thromboxane
A2.
Pour le moment, il n'y a pas de médicament inhibant sélectivement
la thromboxane synthase, mais leur commercialisation au cours
des prochaines années est probable.
Inhibiteurs des
lipoxygénases
Comme les effets des
leucotriènes sont, du moins à première vue, néfastes, l'inhibition
de leur synthèse est souhaitable. De nombreux inhibiteurs
des lipooxygénases sont actuellement en cours d'essai. Le zileuton est un inhibiteur
de la 5-lipoxygénase qui, en inhibant la synthèse des leucotriènes
correspondants, a donné des résultats intéressants dans le
traitement de l'asthme. Il a une courte durée d'action du
fait de sa métabolisation rapide. Son principal effet indésirable
serait l'élévation des transaminases avec risque d'hépatite.
L'esculétine, dérivé
coumarinique extrait d'Aesculus hippocastanum, inhibe l'activité
de la 12-lipooxygénase et a montré des effets antiprolifératifs
sur certaines tumeurs expérimentales.
Inhibiteurs des cyclooxygénases, AINS
Les inhibiteurs des cyclooxygénases ont des propriétés anti-inflammatoires et comprennent le grand groupe des médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS auxquels on peut rattacher le paracétamol et la mésalazine. La majorité des AINS ont été découverts et utilisés en clinique bien avant que leur mécanisme d'action ne soit connu.
On peut distinguer les inhibiteurs mixtes des COX-1 et des COX-2 ou AINS conventionnels parce que les premiers commercialisés, les inhibiteurs des COX-2, appelés coxibs, et l'inhibiteur préférentiel des COX-3, le paracétamol.
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Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Août 2008 par P. Allain |