Eicosanoïdes - Métabolisme

La biosynthèse des eicosanoïdes comporte deux phases : la libération d'acide arachidonique et sa transformation en produits actifs.

Libération d'acide arachidonique

Dans l'organisme, les acides gras, dont l'acide arachidonique, sont en grande partie incorporés dans les phospholipides membranaires: phosphatidylcholine, phosphatidyl-éthanol-amine, phosphatidylinositol. Pour être métabolisé, l'acide arachidonique est détaché des phospholipides.

Une des enzymes responsables de la libération de ces acides est la phospholipase A2 dont l'activité est inhibée par la lipocortine, annexine libérée sous l'influence des glucocorticoïdes. Des médicaments à activité lipocortinomimétique sont en cours de développement.

Il existe plusieurs phospholipases ayant des points d'impact différents sur les phospholipides.

Métabolisme de l'acide arachidonique

L'acide arachidonique peut être oxydé soit par les cyclooxygénases, soit par les lipooxygénases qui sont des métallo-enzymes à fer, et être à l'origine de la formation d'anandamide.

Voie des cyclooxygénases

Les cyclooxygénases, COX, sont appelées ainsi parce qu'il y a formation d'un cycle cyclopentanique ou encore PGH synthases parce qu'il y a formation de prostaglandines H.

L'oxydation de l'acide arachidonique par les cyclooxygénases donne les endoperoxydes PGH2 et PGB2 qui seront à l'origine des prostaglandines PGE2, PGF2, PGI2 (appelée prostacycline et maintenant époprosténol) et des thromboxanes (TX).

On distingue 3 types d'isoenzymes des cyclooxygénases ou COX :

de type I, ou COX-1, constitutives, présentes au niveau de l'estomac, du rein, des thrombocytes où elles permettent la synthèse de thromboxane A2
de type II, ou COX-2, inductibles, présentes au niveau des fibroblastes, des macrophages, des chondrocytes, de l'utérus de l'endothélium vasculaire où elles permettent la synthèse de PGI2. Ces dernières sont induites par des cytokines comme l'IL-1 et le TNFa et les substances mitogènes. Leur expression est inhibée par les glucocorticoïdes.
Il existe aussi des COX-2 constitutives dans le cerveau, les reins, l'estomac...
De type III, ou COX-3, constitutives, essentiellement présentes dans le cerveau.

Comme le montre le schéma du métabolisme de l'acide arachidonique, l'action des cyclooxygénases est l'étape nécessaire à la formation des prostaglandines H2 qui sont les substrats à l'origine de la formation des thromboxanes et des prostaglandines. L'inhibition des cyclooxygénases se traduit donc par une diminution de la formation de prostaglandines et de thromboxanes et , en conséquence , de leurs effets.

La biosynthèse des prostaglandines et des thromboxanes à partir des PGH2 ne se fait pas d'une manière identique dans tous les tissus. Ainsi la synthèse des thromboxanes sous l'influence de la thromboxane synthase prédomine dans les plaquettes sanguines, alors que la synthèse des prostaglandines et de la prostacycline prédomine dans l'endothélium vasculaire.

Les cyclooxygénases sont inhibées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens que nous verrons un peu plus loin.

Structures chimiques de PGE2, TXB2 et LTB4

Voie des lipooxygénases

L'oxydation de l'acide arachidonique par les lipooxygénases qui sont des dioxygénases non héminiques, conduit à des hydroperoxyacides (HPETE ou hydroxyperoxyeicosatétraénoïque) et des leucotriènes LTB4, aux cystéinyl-leucotriènes LTC4, LTD4 et LTE4, aux lipoxines et aux hépoxylines dont la structure chimique et les propriétés ressemblent à celles des leucotriènes.

En fonction de l'atome de carbone sur lequel se fixe l'oxygène (peroxyde), on distingue notamment une 5-lipooxygénase et une 12-lipooxygénase :

La 5-lipooxygénase est présente dans diverses cellules, neutrophiles, éosinophiles, monocytes, macrophages, mastocytes, kératinocytes. Sa pleine activité nécessite la présence d'une protéine membranaire appelée FLAP (Five-lipooxygenase-activating protein) qui fixe l'acide arachidonique et le met à la disposition de l'enzyme. La 5-lipooxygénase conduit à la formation des leucotriènes LTA4, LTB4 qui, par addition d'une molécule de glutathion, est transformée en LTC4. Le LTC4, par perte d'un acide glutamique sous l'influence de la g-glutamyl-transférase, donne le LTD4 qui lui-même est transformé en LTE4 sous l'influence d'une dipeptidase par perte de la glycine.
La 12-lipooxygénase est présente dans les thrombocytes et la peau et aussi dans certaines cellules tumorales. Elle pourrait jouer un rôle dans le développement du psoriasis.

Les lipooxygénases participent aussi au métabolisme de divers xénobiotiques comme le styrène, les benzopyrènes, le parathion et leur éventuelle inhibition par des médicaments pourrait retentir sur le métabolisme de ces toxiques.

Voie de l'anandamide

La biosynthèse d'anandamide s'effectue à partir de l'acide arachidonique et de la phosphatidyléthanolamine Les enzymes responsables de cette biosynthèse sont encore mal connues. L'anandamide est hydrolysée et inactivée par une anandamidase en acide arachidonique et éthanolamine.

Catabolisme (inactivation)

Tous les dérivés de l'acide arachidonique sont rapidement, en moins de quelques minutes, inactivés dans l'organisme par plusieurs réactions complexes que nous ne rappellerons pas ici.

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