Cytosquelette
On désigne sous le terme
de cytosquelette l'ensemble des filaments protéiques qui s'entrecroisent
dans les cellules et qui sont de trois types : les filaments
d'actine ou microfilaments (les plus petits), les microtubules
(les plus grands) et les filaments intermédiaires.
- Les filaments
d'actine sont présents dans les cellules musculaires mais
aussi dans la plupart des autres cellules. Sous la forme
filamenteuse polymérique, l'actine est appelée F-actine
et sous la forme monomérique globuleuse, G-actine. Il y
a équilibre dynamique entre ces deux formes. Les filaments
d'actine donnent sa forme à la cellule. La phalloïdine,
toxine présente dans un champignon, a une grande affinité
pour la F-actine.
- Les microtubules
sont des cylindres creux de 24 nm de diamètre externe et
de 14 nm de diamètre interne, formés d'une a-tubuline
et d'une b-tubuline,
associées en forme de dimère. Chaque dimère fixe et relargue
des molécules de GTP. Ils sont présents au niveau des cils,
des flagelles et du cytoplasme de l'ensemble des cellules.
Ce sont des structures en équilibre dynamique, c'est-à-dire
se faisant et se défaisant en permanence. Aux microtubules
sont associées des protéines appelées MAP (microtubule-associated
proteins) comme la kinésine, les dynéines, qui interviennent
dans le déplacement des organites intracellulaires dans
le cytoplasme. Le centrosome formé de deux centrioles a
la capacité d'initier la polymérisation des microtubules.
- Les filaments
intermédiaires forment la trame intracellulaire et sont
plus stables que les deux autres protéines filamenteuses.
On en distingue plusieurs variétés : la kératine, présente
dans les cellules épithéliales, la desmine qui, présente
dans les muscles lisses, leur donne leur résistance, et
présente dans le muscle strié, squelettique et cardiaque,
assure le lien entre les unités contractiles ou sarcomères,
la vimentine, présente dans les cellules à croissance rapide,
et les neurofilaments, présents dans les neurones.
Le cytosquelette constitué
de cet ensemble de protéines filamenteuses assure :
- le modelage de
la forme de la cellule et sa mobilité. La mobilité de la
cellule est obtenue par modification de sa forme, par formation
de pseudopodes et par le mouvements des cils et des flagelles.
- les mouvements
intracellulaires d'organites :
- trafic intracellulaire :
des organites intracellulaires mus par des protéines
contractiles se déplacent en permanence le long des
microtubules
- migration
des chromosomes : le fuseau mitotique constitué de microtubules
formés à partir des centrosomes assure, grâce à des
molécules motrices, le transfert des chromosomes dupliqués
aux extrémités de la cellule qui se divise.
Les médicaments modifiant
les fonctions de la tubuline et des microtubules, en fonction
de leurs caractéristiques pharmacocinétiques, absorption digestive
ou non, et de leur affinité tissulaire, sont utilisés comme
antinéoplasiques, antihelminthique et antigoutteux. Antinéoplasiques
On peut distinguer deux
types d'antinéoplasiques agissant sur le cytosquelette : ceux
qui inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules,
comme les alcaloïdes de la pervenche (vinblastine), et ceux
qui empêchent la dépolymérisation des microtubules, comme
les taxoïdes. 
Par ces mécanismes, ils
inhibent la division cellulaire. Ce sont de véritables antimitotiques.
Dérivés de la pervenche
La vincristine, la vinblastine,
la vindésine et la vinorelbine sont des alcaloïdes de la pervenche
qui se fixent spécifiquement sur la tubuline et inhibent sa
polymérisation en microtubules. De plus, in vitro, la vinblastine
dissout les microtubules. Ils empêchent ainsi la formation
du fuseau permettant la migration des chromosomes et bloquent
la division cellulaire à l'état de métaphase. En absence de
fuseau, les chromosomes se dispersent au hasard à travers
le cytoplasme. Les indications des dérivés
de la pervenche sont assez similaires : ce sont les leucémies,
les lymphomes, la maladie de Hodgkin et certaines tumeurs
solides. Les indications de la
vinorelbine sont limitées pour le moment au traitement du
cancer bronchique non à petites cellules et à celui du cancer
du sein métastatique. Leurs effets indésirables
sont principalement hématologiques (avec granulopénie qui
est à son maximum environ une semaine après le début du traitement)
et neurologiques (névrite, polynévrite, iléus paralytique).
Ils provoquent également une alopécie.
|
Vinblastine
|
VELBÉ*
Inj |
|
Vincristine |
ONCONVIN*
VINCRISTINE* |
|
Vindésine |
ELDISINE* |
|
Vinorelbine |
NAVELBINE* |
Taxoïdes ou taxanes
Les taxoïdes ont une
structure chimique proche de celle des molécules extraites
de l'écorce d'if, Taxus brevifolia et Taxus baccata, cette
dernière étant la plus communément rencontrée en Europe. Actuellement,
on essaie d'obtenir, par hémisynthèse à partir de produits
naturels ou par synthèse, des dérivés ayant une action plus
spécifique tout en étant moins toxiques que les molécules
naturelles. Les deux principaux taxanes sont la paclitaxel
et le docétaxel.
Les taxoïdes se fixent
sur les tubules et empêchent leur dépolymérisation. De plus,
ils favorisent la transformation de la tubuline en microtubules.
La persistance des microtubules du fuseau traversant la cellule
de part en part l'empêche de se diviser. Ils agissent sur les
cellules à division rapide au niveau de la moelle, du tube
digestif et des gonades. Le paclitaxel est indiqué
dans le traitement du cancer de l'ovaire à un stade avancé
ou métastatique et le docétaxel dans celui du cancer du sein
avancé ou métastatique. Les principaux effets
indésirables, dose-dépendants, des taxoïdes sont la myélosuppression,
en particulier la neutropénie, les neuropathies, l'alopécie.
Ils provoquent des réactions
d'hypersensibilité, réactions allergiques pouvant aller jusqu'au
choc anaphylactique.
|
Paclitaxel |
TAXOL* Inj |
|
Docétaxel |
TAXOTERE* « |
Leur utilisation est
contre-indiquée chez la femme enceinte ou allaitante.
Ixabépilone
L'ixabépilone est un stabilisant des microtubules comme les taxanes, paclitaxel et docétaxel.
Chimiquement l'ixabépilone appartient au groupe des épothilones, macrocycles à 16 liaisons.
Les indications de l'ixabépilone (IXEMPRA*, USA) sont le cancer du sein métastatique ou localement avancé, résistant aux autres traitements comportant par exemple une anthracycline ou un taxane.
Arsenic
Le trioxyde d'arsenic,
AS2O3,
agit, au moins partiellement, en inhibant la transformation
de la tubuline en microtubules (Voir
"Arsenic".). Antiparasitaires
Antifongiques La griséofulvine empêche
la formation du fuseau mitotique, ce qui donne des cellules
multinucléées. Globalement, son action ressemble à celle des
alcaloïdes de la pervenche et à celle de la colchicine, bien
que leurs mécanismes d'action moléculaires soient différents.
La griséofulvine a une
activité fongistatique sur les dermatophytes, champignons
qui se développent au niveau des tissus « morts » de la peau
et de ses annexes (couche cornée, cheveux, ongles), Microsporum,
Epidermophyton, Trichophyton, et peut être fongicide sur les
formes jeunes. Elle n'a pas d'effet sur les Candida ni sur
les autres levures. L'absorption digestive
de la griséofulvine est augmentée lorsqu'elle est prise en
même temps que des lipides. Sa demi-vie dans le plasma est
d'environ un jour. Mais elle se fixe à la kératine et y persiste
pendant longtemps, ce qui explique son action au niveau de
la peau et des phanères. Elle atteint des concentrations élevées
dans les dermatophytes qui la captent activement. Elle a un effet inducteur
enzymatique et, par exemple, peut diminuer l'activité des
estroprogestatifs. La griséofulvine est
indiquée dans le traitement des dermatophyties cutanées unguéales
et capillaires. La durée du traitement dépend des localisations,
c'est-à-dire du temps nécessaire pour éliminer la kératine
infectée, et va de quelques semaines à un an. Parmi les effets indésirables
de la griséofulvine, on peut signaler des leucopénies, des
céphalées et des troubles neurosensoriels. Elle peut aussi
entraîner un effet de type antabuse en cas de prise d'alcool.
|
Griséofulvine |
GRISÉFULINE*
Cp 250 et 500 mg
|
Antihelminthiques
benzimidazolés Les antihelminthiques
benzimidazolés inhibent chez certains parasites du tube digestif
la polymérisation de la tubuline en microtubules. Cette inhibition
réduit chez le parasite la libération de médiateurs au niveau
neuromusculaire et l'absorption de glucose, ce qui entraîne
son immobilisation et son élimination passive dans les selles.
Les antihelminthiques
benzimidazolés sont utilisés dans le traitement des nématodoses
intestinales ou tissulaires, Ascaris lumbricoïdes, Ancylostoma
duodenale, Necator americanus, Strongyloïdes stercoralis,
Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis (oxyures), et
dans certaines cestodoses. Les antihelminthiques
benzimidazolés sont le thiabendazole, l'albendazole, le flubendazole,
et le mébendazole.
- Thiabendazole
- Le thiabendazole,
outre son activité antitubuline, inhibe la fumarate
réductase mitochondriale des parasites. Il est efficace
contre la plupart des nématodes, y compris contre leurs
larves et leurs ufs, présents dans le tube digestif
des animaux domestiques. Il est largement utilisé en
médecine vétérinaire. En médecine humaine, le thiabendazole,
qui est absorbé par le tube digestif, est utilisé dans
le traitement des nématodoses graves à localisation
tissulaire, telles que la trichinose (Trichinella spiralis),
la strongyloïdose ou anguillulose, la toxocarose appelée
Larva migrans viscerale, provoquée par l'invasion des
viscères de l'homme par des larves de nématodes d'origine
canine ou catine.
- L'utilisation
du thiabendazole est limitée en raison de sa toxicité,
consécutive à son absorption digestive. Il entraîne
fréquemment des troubles neurosensoriels, bourdonnements
d'oreille, hallucinations, et des troubles cutanés.
Il donne une odeur particulière aux urines qui rappelle
celle de l'urine après ingestion d'asparagus.
Le thiabendazole
est commercialisé dans certains pays sous le nom de MINTÉZOL*.
- Albendazole
- Outre son
efficacité contre les nématodes : oxyures, ascaris,
ankylostomes (Ancylostoma duodenale et Necator americanus),
dolichocéphales (Trichuris trichiura), l'albendazole
est actif sur certaines cestodoses comme les taeniasis
(Taenia saginata, solium). Il est également utilisé
dans les échinococcoses (kyste hydatique)
- En raison
de sa faible absorption digestive, il est généralement
bien toléré, mais il a pu donner cependant quelques
troubles sanguins à type de neutropénie.
|
Albendazole
|
ZENTEL*
Cp, Sol buv
ESKAZOLE*
Cp |
- Flubendazole
- Actif contre
les nématodes digestifs, le flubendazole est bien toléré
en raison de sa faible absorption digestive.
|
Flubendazole
|
FLUVERMAL*
Cp, Sol buv |
- Mébendazole :
- Le mébendazole
dont les indications sont proches de celles de l'albendazole. Il est commercialisé en France sous le nom de VERMOX*.
Colchicine La colchicine est un
alcaloïde extrait de Colchicum autumnale. Chaque molécule de colchicine
se fixe à une molécule de tubuline et empêche sa polymérisation
en microtubules. L'absence ou l'insuffisance de microtubules
a plusieurs conséquences :
- Blocage de la
division cellulaire au stade métaphase, ce qui explique
son activité antitumorale
- Inhibition de
la motilité de certaines cellules dont les granulocytes
qui normalement convergent vers les cristaux d'acide urique
et participent à la réaction inflammatoire
- Inhibition de
la migration intracellulaire de certains constituants et
inhibition de la libération de granules d'histamine par
les mastocytes.
La colchicine est efficace
dans le traitement de la goutte parce qu'elle inhibe la motilité
des leucocytes, ce qui les empêche d'affluer autour des cristaux
d'acide urique. Elle n'a pas de propriétés anti-inflammatoires
comme les glucocorticoïdes et les anti-inflammatoires non
stéroïdiens et ne modifie pas l'élimination de l'acide urique.
Sur le plan pharmacocinétique,
la colchicine est bien absorbée par le tube digestif. Elle
se distribue inégalement dans les tissus : les concentrations
sont élevées dans le rein, le foie, la rate et les leucocytes,
ce qui explique son effet anti-goutteux, et beaucoup plus
faibles dans le coeur, les muscles squelettiques, le cerveau
et les poumons. La colchicine est métabolisée
en plusieurs produits. Son élimination est rénale et surtout
biliaire. Elle subit un cycle entéro-hépatique, ce qui explique
en partie sa toxicité digestive. Les indications classiques
de la colchicine sont la goutte, soit en traitement curatif
de la crise aiguë, soit en traitement préventif au long cours
ou en début de traitement par l'allopurinol. Elle est aussi proposée
dans le traitement de certaines maladies particulières, telles
que la maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale,
la maladie de Behcet, l'amylose, ou plus communes, telles
que la cirrhose alcoolique, la sclérose en plaque et le psoriasis.
Elle a été utilisée comme antinéoplasique.
|
Colchicine |
COLCHICINE*
Cp 1 mg |
La colchicine, utilisée
à posologie normale, dans le traitement curatif ou préventif
de la goutte, est généralement bien tolérée, mais lors d'intoxications
volontaires ou accidentelles, par exemple prise de plusieurs
milligrammes, elle entraîne des manifestations toxiques extrêmement
graves :
- Troubles digestifs
qui peuvent apparaître très rapide-ment après son ingestion
et persister plusieurs jours
- Insuffisance
circulatoire avec état de choc
- Atteinte hématologique
qui apparaît ultérieurement, avec disparition des granulocytes
et parfois des plaquettes
- Alopécie transitoire
fréquemment observée lorsque le malade a récupéré.
Il n'y a pas d'antidote
de la colchicine commercialisé mais un anticorps anticolchicine
a donné de bons résultats au cours des intoxications. Podophyllotoxine
La podophyllotoxine est
un composant d'une plante appelée Podophyllum dont il existe
plusieurs variétés. L'extrait de podophyllum qui contenait
un grand nombre de substances dont la podophyllotoxine est
maintenant remplacé par la podophyllotoxine commercialisée
sous formes de préparations à usage local. La podophyllotoxine
n'est pas un antiviral mais un antimitotique qui se fixe à
la tubuline et provoque une nécrose tissulaire conduisant
à l'élimination mécanique de la verrue sur laquelle elle a
été appliquée. Elle est utilisée en application locale dans
le traitement des condylomes qui sont des verrues anogénitales
d'origine virale (papillomavirus).
|
Podophyllotoxine
|
CONDYLINE* Application
locale
|
En dehors des réactions
locales douloureuses, et démateuses la podophyllotoxine a
peu d'effets indésirables Le cytosquelette comporte
d'autres cibles pour les médicaments que la tubuline et les
microtubules, notamment les kinésines. Ainsi l'inhibition
de la kinésine Eg5 par un produit appelé monastrol empêche
la migration des asters aux pôles opposés de la cellule, il
n'y a qu'un seul aster et la mitose est bloquée sans perturbation
des autres fonctions cellulaires.
| Sommaire de ce chapitre : | |
|
Extrait de "Les médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Septembre 2008 par P. Allain |