Caractéristiques
générales des complexes
La réaction de formation
d'un complexe s'écrit : L + M <=>
LM L désigne le ligand,
M le métal et LM le complexe. Ligand L Les molécules "ligands"
comportent des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre qui,
grâce à leur doublet libre, jouent le rôle de donneurs d'électrons.
Les molécules ayant des
électrons p,
c'est-à-dire des doubles liaisons (alkènes) ou des triples
liaisons (alkynes) peuvent aussi jouer le rôle de donneur
d'électrons aux éléments. Ainsi les acides gras polyinsaturés
peuvent établir des liaisons avec des éléments accepteurs
d'électrons. Les agents complexants
utilisés en thérapeutique sont habituellement appelés chélateurs,
même s'ils ne fixent l'élément que par une seule liaison,
sans former un véritable chélate. Les ligands comportant
des atomes d'oxygène et d'azote aliphatique interagissent
préférentiellement avec les ions "durs" tels que le calcium,
le magnésium, l'aluminium. Les ligands comportant
un atome de soufre interagissent préférentiellement avec le
cadmium, le mercure. Un certain nombre d'éléments intermédiaires
comme le plomb interagissent à la fois avec les ligands comportant
des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Certains ligands comme
la pénicillamine peuvent être administrés par voie buccale
car ils sont absorbés par le tube digestif, d'autres comme
la déféroxamine qui ne le sont pas, doivent être administrés
par voie parentérale. Les chélateurs absorbés
par le tube digestif sont des produits généralement liposolubles.
En cas d'administration d'un chélateur par voie buccale, il
faut tenir compte de la possibilité d'augmentation de l'absorption
digestive du métal toxique s'il est présent dans le tube digestif.
Élément ou métal
Les éléments susceptibles
d'exister à l'état de cations bichargés ou plurichargés forment
des complexes avec les ligands. Schématiquement, plus
le rayon ionique d'un cation est faible et plus sa charge
est élevée, plus il est polarisant et peu polarisable, et
inversement. Les éléments à pouvoir
polarisant élevé ont été appelés durs ou "hard" et les éléments
peu polarisants et polarisables appelés mous ou "soft". Les
éléments à effet polarisant fort interagissent essentiellement
avec des atomes d'oxygène et d'azote du ligand alors que les
éléments à effet polarisant faible interagissent surtout avec
le soufre. On a ainsi :
- des cations très
polarisants comme : Ca2+,
Sr2+,
Mn2+,
Al3+,
Fe3+
- des cations moyennement
polarisants comme : Fe2+,
Co2+,
Cu2+,
Zn2+,
Pb2+
- des cations peu
polarisants et polarisables comme : Cu+,
Ag+,
Au+,
Tl+,
Hg+,
Hg2+,
Cd2+.
Dans les milieux biologiques,
les ions métalliques ne sont pas à l'état libre. Les ions
alcalins, sodium et potassium, sont hydratés; ils ne forment
pas de complexes mais peuvent s'incorporer dans des molécules-cages
ou cryptants. Les ions alcalinoterreux, calcium et magnésium,
sont soit hydratés, soit liés à des molécules organiques.
Les autres éléments sont liés à des molécules endogènes, acides
aminés, protéines comme l'albumine, la ferritine, la transferrine,
la céruloplasmine etc. Pour qu'un ligand interagisse
avec un élément, il doit d'abord écarter les molécules d'eau
ou les ligands endogènes entourant l'ion. Complexe LM Le complexe formé possède
un certain nombre de caractéristiques : structure, stabilité,
solubilité et réactivité. Structure Entre le ligand et le
métal, il peut y avoir une ou plusieurs liaisons. Lorsque le ligand ne comporte
qu'un atome donneur d'électron, on a une liaison unique et
le complexe est dit monodenté. Le méthyl-mercure et la cystéine,
par exemple, forment un complexe monodenté, CH3-Hg-cystéine.
Très souvent le ligand
comporte deux ou plusieurs groupes fonctionnels donneurs d'électrons,
qui, lorsqu'ils sont placés dans une conformation leur permettant
d'interagir avec le même élément, l'emprisonnent. L'élément
se trouve ainsi pris entre les pinces de la molécule organique.
Il est dit chélaté et le ligand s'appelle chélateur. Lorsque
l'élément forme avec la molécule chélatrice des cycles de
5 ou 6 liaisons, le complexe est généralement très stable.
Le même élément M peut
établir des liaisons avec un ou plusieurs ligands. Lorsque
plusieurs ligands L se lient à l'élément M, on a un complexe
de type LnM. Lorsqu'un ligand L1 et un ligand L2 se lient
au même élément M on et a un complexe de type L1ML2. Certains complexes ont
des structures qui en font des analogues de molécules endogènes.
Ainsi le complexe méthylmercure-cystéine est un analogue structural
de la méthionine. Il utilise le même système de transport
actif transmembranaire que la méthionine et certains autres
acides aminés. L'administration de méthionine réduit la pénétration
du méthylmercure dans le cerveau. Stabilité Lorsqu'un élément M et
un ligand L sont présents dans un milieu, il s'établit un
équilibre entre les concentrations des formes libres L et
M et celle du complexe LM. La stabilité d'un complexe s'exprime
par une constante. La réaction générale entre
un ligand L et un élément M s'écrit : 
La constante d'association
Ka encore appelée constante de stabilité (sens1) de cet équilibre
est : 
La constante de dissociation
Kd (sens2) est : 
Plus la concentration
du complexe [LM] croît aux dépens de celle de M plus l'affinité
(ou la spécificité) réciproque de L pour M est grande. Lorsqu'on
dit que le Ka d'un équilibre est de 1024
cela veut dire que, pour 1024 molécules
de complexe LM, il ne reste qu'une molécule de L et de M.
En cas de complexe de
type L2M on a l'équilibre: 
Un certains nombre de
facteurs comme le pH du milieu et la dilution interviennent
dans la formation des complexes, mais le facteur principal
à prendre en compte dans les milieux biologiques est la compétition
qui existe entre divers éléments et les molécules organiques
pour former des complexes. En effet, les éléments sont déjà
liés à diverses molécules endogènes et pour qu'un chélateur
soit efficace dans le milieu biologique, il doit avoir une
plus grande affinité pour l'élément que les molécules endogènes.
Ainsi la déféroxamine chélate le fer à partir de l'hémosidérine,
de la ferritine et à moindre degré de la transferrine, mais
elle ne chélate pas le fer des cytochromes, ni le fer de l'hémoglobine
qui ont une plus grande affinité pour le fer qu'elle. Certains métaux peuvent
changer de ligands : le mercure, Hg2+,
et le méthylmercure, CH3-Hg+,
lorsqu'ils sont dans un milieu contenant un excès de molécules
à groupes thiol, RSH, échangent leurs ligands ; ils passent
d'une molécule soufrée à l'autre. Ainsi certains chélateurs
peuvent se comporter comme des transporteurs de mercure; le
terme "mercaptan" qui désigne les molécules à groupe thiol,
dérive de "mercury capture". Ionisation et solubilité
Lorsque le ligand lui-même
ne porte pas de charge, le fait d'être donneur d'électron
au métal ne modifie pas la charge de ce dernier. Par contre
lorsque le ligand porte une charge négative, celle-ci neutralise
une charge positive du métal. On a ainsi des exemples de chélation
du cuivre Cu2+
par l'éthylène-diamine non ionisé, ce qui donne un complexe
doublement chargé, alors que sa complexation par l'acide oxalique
portant deux charges négatives donne un complexe neutre. Les complexes formés par
la plupart des chélateurs utilisés en thérapeutique comportent
en dehors des atomes impliqués dans la formation du chélate,
des groupes fonctionnels ionisés, leur ionisation étant souvent
dépendante du pH du milieu. La ferrioxamine, c'est-à-dire
la déféroxamine ayant chélaté un atome de fer, conserve une
fonction amine ionisable non incorporée dans la liaison avec
le fer. La persistance d'une fonction ionisée rend plus difficile
la pénétration par diffusion passive du complexe dans la cellule
ou dans le cerveau. La distribution des complexes
dans les différents compartiments de l'organisme dépend essentiellement
de leur solubilité.
- S'ils sont liposolubles,
ils peuvent pénétrer dans les cellules à travers la bicouche
lipidique ainsi que dans le cerveau, mais on n'a guère de
données précises concernant leur toxicité éventuelle.
- Certains chélateurs
non liposolubles peuvent former avec les éléments des
complexes liposolubles, ce qui facilite leur pénétration
dans la cellule et dans le système nerveux central.
On ne sait pas si le complexe se dissocie dans la cellule
pour libérer le métal.
- S'ils sont hydrosolubles,
ils restent extracellulaires et sont plus facilement éliminés.
Toutefois, si leur structure ressemble à celle de molécules
endogènes utilisant des transports actifs, ils peuvent pénétrer
dans la cellule et le cerveau en empruntant les transporteurs.
Réactivité Un complexe organométallique
n'est pas nécessairement une molécule inerte, comme le prouvent
les cytochromes et l'hémoglobine qui jouent des rôles essentiels
en biologie. Les effets et la toxicité
d'un élément peuvent être soit augmentés, soit diminués après
chélation. Lorsqu'un élément oxydoréduteur se lie à un ligand
organique, son potentiel d'oxydo-réduction est modifié mais
non supprimé. C'est le cas du fer chélaté par l'éthylène diamine
tétra-acétate ou EDTA. Le potentiel d'oxydo-réduction de l'équilibre
fer ferreux/fer ferrique est de 0,77 V alors que celui du
fer chélaté par l'EDTA est de 0,14 volt. 
Selon les conditions expérimentales
le complexe EDTA-Fe peut être plus ou moins toxique que le
fer lui-même. Mais il existe relativement peu de données à
ce sujet car, dans la littérature, l'effet du chélateur sur
l'élément a été étudié surtout du point de vue pharmacocinétique
(élimination), et non du point de vue de la toxicité qui est
pourtant incomparablement plus important. Remarque
- A côté des chélateurs,
il existe des composés macrocycliques qui comportent une
cavité dans laquelle peut venir se loger d'une manière
souvent très spécifique un cation ou un anion. Les ensembles
ainsi formés sont désignés par les termes de clathrates,
cryptates, éther-couronnes ou calixarènes.
Extrait de "Les
médicaments" 3ème édition - P. Allain
avec mise à jour Février 2006 par P. Allain |