Adénosine

L'adénosine est un nucléoside endogène, présent dans toutes les cellules de l'organisme.

Métabolisme

L'adénosine peut provenir de l'hydrolyse de l'adénosine-monophosphate, AMP, sous l'influence d'une 5-nucléotidase, enzyme à la fois intra et extracellulaire, ou de celle de l'adénosylhomocystéine.

L'adénosine est métabolisée :

en inosine sous l'influence de l'adénosine déaminase, l'inosine elle-même donnant l'hypoxanthine sous l'influence d'une purine nucléoside phosphorylase. L'inhibition de l'adénosine déaminase tend à augmenter la concentration d'adénosine.
en adénosine-monophosphate (AMP) sous l'influence d'une adénosine kinase, ATP-dépendante

Les mécanismes de la libération d'adénosine comme neuromodulateur au niveau du système nerveux central sont mal connus.

Durant les ischémies, l'adénosine est libérée à partir de l'AMP par des nucléotidases cytoplasmiques et membranaires.

L'adénosine libérée dans le plasma a une demi-vie extrêmement courte, environ une seconde, car, outre les biotransformations métaboliques, elle est captée par les érythrocytes. Des effets à distance des sites de sa libération sont donc peu probables.

Adénosine et Adénosine triphosphate (ATP)

Récepteurs et effets

L'adénosine exerce ses effets par l'intermédiaire de récepteurs purinergiques P1 qui sont de type A1, A2 (A2A, A2B) et A3.

L'activation des récepteurs A1 inhibe l'adénylcyclase, diminue la concentration d'AMP cyclique intracellulaire et favorise l'ouverture des canaux potassiques, ce qui réduit indirectement la pénétration de calcium à l'intérieur de la cellule.

La stimulation des récepteurs A2 a un effet inverse, elle active l'adénylcyclase.

Les effets de la stimulation des récepteurs A3 sont encore mal cernés; on sait cependant qu'elle entraîne une dégranulation des mastocytes avec libération de divers médiateurs à effet pro-inflammatoire. L'inosine serait le principal agoniste du récepteur A3.

Les effets de l'adénosine résultant de la stimulation des récepteurs A1, A2 et A3 aux conséquences souvent opposées sont extrêmement complexes.

Effet cardiovasculaire
- Cœur :
  
  L'adénosine ralentit le rythme sinusal et surtout la conduction auriculo-ventriculaire; elle est bradycardisante (effet A1) et peut être utilisée pour traiter les tachycardies supraventriculaires. Elle agit en favorisant l'ouverture des canaux potassiques qui, laissant sortir le potassium, augmentent la polarisation cellulaire. C'est une action de même type que celle de l'acétylcholine à ce niveau. L'adénosine s'oppose de plus à l'effet inotrope positif des catécholamines.
  Elle pourrait réduire l'importance des atteintes cardiaques observées lors de la reperfusion post-ischémique.
- Vaisseaux :
  
  Par stimulation des récepteurs A2, l'adénosine a un effet dilatateur des vaisseaux squelettiques et coronaires ainsi que des artérioles efférentes glomérulaires. Son action vasodilatatrice est partiellement dépendante de la présence de l'endothélium.
  Par stimulation des récepteurs A1, elle provoque une vasoconstriction y compris des artérioles afférentes glomérulaires.
  Elle stimule (effet A2) et inhibe (A1) la sécrétion de rénine. Elle a un effet anti-agrégant plaquettaire (A2).
  Elle a un effet algogène. Injectée par voie intra-artérielle, notamment intracoronaire, elle entraîne des douleurs. Libérée lors d'une crise d'angor, son rôle serait peut-être d'alerter le malade pour qu'il arrête toute activité physique.
Effet bronchique : l'adénosine administrée en aérosol provoque une bronchoconstriction (effet A1) chez l'asthmatique, mais pas chez l'homme normal. Il est possible qu'elle intervienne dans la physiopathologie de l'asthme.
Effet sur le système nerveux central : L'adénosine a des effets complexes, elle a un effet sédatif et anticonvulsivant (A1), elle réduit (A1) ou augmente (A2) la libération de neuromédiateurs comme la noradrénaline et l'acide glutamique.

Des agonistes des récepteurs à l'adénosine qui pénètrent dans le cerveau ont des effets anticonvulsivants; certains antagonistes faciliteraient la mémorisation.
Au niveau de la moelle épinière, l'adénosine pourrait avoir un effet analgésique et la morphine favoriserait sa libération. Cet effet contraste avec son action algogène au niveau des coronaires.

Effet A1

Effet A2

Coeur

Ralentissement du rythme
Effet inotrope négatif

Vaisseaux

Vasoconstriction

Vasodilatation

Bronches

Bronchoconstriction

Bronchodilatation

Système nerveux central

Sédation
Effet anti-convulsivant
Diminution de la libération de neuromédiateurs

Effets complexes de type stimulant
Augmentation de la libération de neuromédiateurs

Thrombocytes

Effet anti-agrégant plaquettaire

Mastocytes

Dégranulation

Sécrétions intestinales

Inhibition

Principaux effets A1 et A2 de l'adénosine

Autres effets : L'adénosine module un certain nombre de réactions immunitaires et exerce des effets anti-inflammatoires par stimulation des récepteurs A2, ceux des neutrophiles notamment.

Elle participe à la régulation de la production d'érythropoïétine d'une manière complexe : elle l'inhiberait par effet A1 et la stimulerait par effet A2.

Utilisation thérapeutique

Adénosine

L'adénosine elle-même est utilisée comme anti-arythmique dans le traitement des tachycardies supraventriculaires (tachycardie de Bouveret). Elle s'administre en bolus intraveineux sous contrôle électrocardiographique et en milieu spécialisé. Les effets indésirables les plus fréquents de ce traitement sont bradycardies sévères, dyspnées, bronchospasmes.

Adénosine

KRENOSIN* Inj
ADENOSCAN* Inj

L'adénosine monophosphate est proposée comme veinotonique, mais son mécanisme d'action n'est pas bien élucidé.

Adénosine monophosphate

ADÉNYL* Cp

Adénosinomimétiques indirects

Les adénosinomimétiques indirects agissent par l'intermédiaire de l'adénosine endogène par différents mécanismes

Augmentation de sa synthèse ou de sa libération : il n'y a pas de médicament commercialisé agissant par ce mécanisme.
Diminution de sa recapture : le dipyridamole inhibe la recapture d'adénosine. Il est proposé dans la prévention des accidents thrombo-emboliques mais son efficacité en clinique est faible.Toutefois, associé à l'aspirine, il potentialise l'effet antiagrégant de cette dernière.

Dipyridamole

PERSANTINE* Cp, Inj
Inhibition de son catabolisme : la pentostatine ou 2-déoxycoformycine, isolée à partir de Streptomyces antibioticus, est un puissant inhibiteur de l'adénosine déaminase. Elle augmente considérablement la concentration d'adénosine intracellulaire et prive la cellule d'inosine et de ses métabolites (Voir "Médicaments, biosynthèse et dégradation des protéines".). La pentostatine a une activité antinéoplasique et une activité immunodépressive. Elle potentialise, en outre, les effets de l'adénosine et de ses analogues antiviraux, comme l'arabinofuranosyl-adénine ou de ses analogues immunosuppresseurs.

Toutefois en raison de sa toxicité, la pentostatine n'est utilisée que dans le traitement des maladies graves, notamment la leucémie à tricholeucocytes.

Pentostatine

NIPENT* Inj

Remarque :

La déficience héréditaire en adénosine déaminase se traduit par un syndrome d'immunodéficience attribué à l'excès d'adénosine et de déoxyadénosine. La pégadémase, non commercialisée en France, est une adénosine déaminase d'origine bovine, conjuguée à du polyéthylène-glycol, et utilisée pour traiter ces déficiences.

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